Ricerche

L'APP è espressa in tutti i tipi di cellule rilevati da scRNAseq della corteccia fetale umana dalla settimana 6 alla 10 (Fonte: Shabani et al)

Nella corteccia cerebrale, la neurogenesi - la formazione di cellule neurali dalle cellule staminali - inizia nel feto alla 5a settimana di gestazione ed è quasi completa alla 28a settimana. È un processo complesso con meccanismi finemente regolati.

“Nell'uomo, la neurogenesi dura particolarmente a lungo rispetto ad altre specie", spiega Khadijeh Shabani, ricercatore post-dottorato del Paris Brain Institute. "Le cellule staminali neurali rimangono in uno stato progenitore per un lungo periodo. Solo più tardi si differenziano in cellule gliali, astrociti o oligodendrociti che formeranno l'architettura del cervello e del midollo spinale".

Fino ad ora, i ricercatori non sapevano come fosse regolato questo equilibrio tra proliferazione delle cellule staminali e differenziazione in diversi tipi di cellule. Soprattutto, ignoravano se la durata eccezionale della neurogenesi umana potrebbe spianare la strada a vulnerabilità specifiche per la nostra specie, come le malattie neurodegenerative.

Per capire meglio come è modellato il nostro cervello durante questo periodo cruciale, i ricercatori del team di 'Sviluppo cerebrale', guidato da Bassem Hassan al Paris Brain Institute, hanno eseguito uno studio, appena pubblicato su Science Advances.

APP, direttrice d'orchestra della produzione neuronale

“Eravamo interessati alla proteina precursore amiloide (APP), che è altamente espressa durante lo sviluppo del sistema nervoso", afferma Hassan. "È un obiettivo di ricerca entusiasmante in quanto la sua frammentazione produce i famosi peptidi amiloidi, la cui aggregazione tossica è associata alla morte neuronale osservata nel morbo di Alzheimer (MA). Pertanto, si sospetta che l'APP possa avere un ruolo centrale nelle prime fasi della malattia".

In molte specie, l'APP è coinvolta in vari processi biologici, come riparare lesioni cerebrali, orchestrare la risposta cellulare dopo la privazione di ossigeno o controllare la plasticità cerebrale. È altamente espressa durante la differenziazione e la migrazione dei neuroni corticali, suggerendo un ruolo essenziale nella neurogenesi. Ma come è negli umani?

Per tracciare l'espressione dell'APP durante lo sviluppo del cervello umano, i ricercatori hanno usato i dati di sequenziamento cellulare ottenuti dal feto a 10 e a 18 settimane di gestazione. Hanno osservato che la proteina è espressa per la prima volta in 6 tipi di cellule, quindi, poche settimane dopo, in non meno di 16 tipi di cellule. Hanno quindi usato la tecnica delle forbici genetiche CRISPR-Cas9 per produrre cellule staminali neurali in cui l'APP non era espressa. Hanno quindi confrontato queste cellule geneticamente modificate con cellule ottenute in vivo.

“Questo confronto ci ha fornito dati preziosi", spiega Shabani. "Abbiamo osservato che, in assenza di APP, le cellule staminali neurali hanno prodotto molti più neuroni, più rapidamente, ed erano meno inclini a proliferare nello stato cellulare progenitore".

In particolare, il team ha mostrato che l'APP era coinvolta in due meccanismi genetici finemente regolati: da un lato, la segnalazione canonica WNT, che controlla la proliferazione delle cellule staminali e l'attivazione di AP-1, che innesca la produzione di nuovi neuroni. Agendo su queste due leve, l'APP è in grado di regolare i tempi della neurogenesi.

Neurogenesi umana, esclusivamente umana

Mentre la perdita di APP accelera fortemente la neurogenesi cerebrale nell'uomo, questo non è il caso dei roditori. Hassan spiega:

“Nei topi modello, la neurogenesi è già molto veloce, troppo veloce perché la privazione dell'APP possa accelerarla ulteriormente. Possiamo immaginare che il ruolo regolatorio di questa proteina sia trascurabile nei topi, mentre è essenziale per il neurosviluppo della nostra specie: per acquisire la sua forma finale, il nostro cervello deve generare enormi quantità di neuroni per un periodo molto lungo e secondo un piano definito.

"Le anomalie legate all'APP potrebbero causare neurogenesi prematura e stress cellulare significativo, le cui conseguenze sarebbero osservabili in seguito. Inoltre, le regioni cerebrali in cui appaiono i primi segni del MA hanno il tempo di maturazione più lungo durante l'infanzia e l'adolescenza".

E se i tempi della neurogenesi umana fossero direttamente collegati ai meccanismi della neurodegenerazione? Sebbene le malattie neurodegenerative siano generalmente diagnosticate tra i 40 e i 60 anni, i ricercatori ritengono che i segni clinici appaiano diversi decenni dopo l'inizio del declino in alcune connessioni neuronali. Questa perdita di connettività può riflettere anomalie su scala molecolare presenti dall'infanzia o anche prima.

Saranno necessari ulteriori studi per confermare che l'APP ha un ruolo centrale nelle anomalie del neurosviluppo che aprono la strada al MA. In caso di conferma, secondo Hassan potremmo considerare che

"... questi disturbi portano alla formazione di un cervello che funziona normalmente alla nascita ma è particolarmente vulnerabile a determinati eventi biologici - come infiammazione, eccito-tossicità o mutazioni somatiche - e alcuni fattori ambientali come dieta scadente, mancanza di sonno, infezioni, ecc.

"Nel tempo, questi stress diversi potrebbero portare alla neurodegenerazione, un fenomeno specifico delle specie umane e reso particolarmente evidente dall'aumento dell'aspettativa di vita".