Ricerche

Dei ricercatori hanno identificato un nuovo percorso di mitofagia che evidenzia la connessione cervello-intestino.

Avere dei sani mitocondri, gli organelli che producono energia in tutte le nostre cellule, di solito presagisce una lunga vita sana sia nell'uomo che nel C. elegans, un piccolo verme nematode di vita breve, usato spesso per studiare il processo di invecchiamento.

Con uno studio pubblicato il 13 novembre 2023 su Nature Aging, dei ricercatori del Buck Institute di Novato / California hanno identificato una nuova molecola simile a un farmaco che mantiene sani i mitocondri attraverso la mitofagia, un processo che rimuove e ricicla i mitocondri danneggiati negli organismi multicellulari.

La molecola, chiamata MIC, è un composto naturale che ha allungato la vita dei C. elegans, migliorato la patologia nei modelli C. elegans di malattie neurodegenerative e migliorato la funzione mitocondriale nelle cellule muscolari di topo.

Disfunzione mitocondriale e malattie legate all'età

La mitofagia difettosa è implicata in molte malattie legate all'età:

• è legata a disturbi neurodegenerativi come Parkinson e Alzheimer,
• ha un ruolo nelle malattie cardiovascolari come l'insufficienza cardiaca,
• influenza i disturbi metabolici come l'obesità e il diabete di tipo 2,
• è implicata nella perdita di muscoli e nella sarcopenia e
• ha una relazione complessa con la progressione del cancro.

Anche se gli interventi che ripristinano la mitofagia e facilitano l'eliminazione dei mitocondri danneggiati sono molto promettenti per affrontare queste condizioni, non c'è ancora un trattamento approvato per uso umano nonostante i progressi nel campo.

Cos'è il MIC?

Il MIC (Mitophagy-Inducing Compound, composto che induce mitofagia) è una cumarina, un composto bioattivo naturalmente con proprietà anticoagulanti, antibatteriche, antifungine, antivirali, antitumorali e anti-iperglicemiche (tra gli altri), oltre ad essere un antiossidante con effetti neuroprotettivi. La cumarina si trova in molte piante e si trova in alte concentrazioni in alcuni tipi di cannella, che è una delle fonti più frequenti di esposizione umana alla sostanza.

Nuovo meccanismo d'azione nella mitofagia

Il progetto è iniziato nei topi modello del Parkinson in cui i ricercatori del laboratorio di Julie Andersen PhD, autrice senior dello studio, stavano esaminando dei potenziatori noti della mitofagia, che includono la rapamicina.

"Il coautore Shankar Chinta PhD, ha iniziato a selezionare dei composti naturali nelle cellule neuronali e il MIC è emerso come un grande obiettivo", ha detto. “Piuttosto che introdurre immediatamente il MIC in un topo modello, volevamo capire il suo impatto sull'invecchiamento generale e identificare il suo meccanismo d'azione, quindi abbiamo continuato il lavoro sui vermi, dove abbiamo scoperto che il MIC è in una diversa classe di molecole che migliorano l'espressione di una proteina chiave, la TFEB".

Nello studio guidato dalla Andersen e dal ricercatore Manish Chamoli PhD, il primo autore, i ricercatori hanno scoperto che il MIC ha migliorato l'attività del fattore di trascrizione TFEB, che è un regolatore importante dei geni coinvolti nelle funzioni autofagiche e lisosomiali. L'autofagia è il processo di riciclaggio intracellulare in base al quale le cellule ripuliscono le proteine danneggiate e deriva le sue capacità dal lisosoma.

I ricercatori hanno scoperto che il MIC ha aumentato in modo robusto la durata della vita dei C. elegans, prevenendo anche la disfunzione mitocondriale nelle cellule di mammifero.

"Questo studio conferma la nozione generale che il TFEB è un regolatore chiave di autofagia, che estende la durata della vita", ha dichiarato Malene Hansen PhD, prof.ssa e direttrice scientifica del Buck, che ha collaborato allo studio: “La mitofagia è una forma selettiva e molto significativa di autofagia. Il campo ha riconosciuto il TFEB come giocatore in termini di controllo di qualità dei mitocondri. Questo studio fornisce un possibile percorso traslazionale per indurre la mitofagia in modo dipendente dal TFEB".

Collegamento alla connessione cervello/intestino

Meccanicamente, il MIC funziona a monte del TFEB inibendo l'attivazione ligando-indotta del recettore dell'ormone nucleare DAF-12 (nei vermi) / FXR (nell'uomo), che a sua volta induce la mitofagia e allunga la vita. L'FXR è noto soprattutto per la sua azione nel fegato e nell'intestino dove mantiene l'omeostasi lipidica e regola i livelli di TFEB in un ciclo di alimentazione rapida.

Ma recentemente si è dimostrato che il TFEB è presente anche nei neuroni cerebrali e ciò ha fornito alla Andersen l'indizio necessario per mettere insieme il potenziale meccanismo d'azione del MIC nel TFEB. L'FXR è regolato dai sali biliari che si formano nel microbioma intestinale.

"Il microbioma intestinale influisce sull'uso di acidi biliari da parte del corpo. L'invecchiamento influisce sul nostro microbioma", ha affermato Chamoli. "Se i livelli di acidi biliari non sono corretti, la mitofagia risulta ostacolata. È così che l'FXR può avere un impatto sulla salute neuronale. I neuroni hanno molti mitocondri, il che rende importante la mitofagia in termini di neurodegenerazione".

MIC come terapia geroprotettiva generale

"C'è un collo di bottiglia negli sforzi per sviluppare potenziali terapie nel campo delle geroscienze e quel collo di bottiglia è che non abbiamo abbastanza molecole in cantiere", ha affermato Gordon Lithgow PhD, professore e Vice Presidente degli Affari Accademici del Buck, nonché coautore dello studio. "Il MIC è un ottimo candidato da portare avanti, dato il suo effetto terapeutico su più modelli animali e il fatto che è una molecola presente in natura".

Chamoli ha messo in evidenza i legami diretti tra mitofagia e invecchiamento, suggerendo che dei farmaci che migliorano questo processo potrebbero offrire un trattamento ben oltre la neurodegenerazione o lo spreco muscolare. Ha anche osservato che sono in corso esperimenti per esplorare l'FXR neuronale come obiettivo terapeutico per l''Alzheimer nell'ambito di una sovvenzione condivisa dai laboratori della Andersen e di Lithgow.