Ricerche

Synaptic Dynamics Inc., una nuova azienda creata dall'Università del Connecticut, sta selezionando varianti di una molecola di sintesi comune per eliminare le placche che si accumulano nel cervello dei malati di Alzheimer.

La società ha dimostrato che la PADK, una molecola conosciuta dal 1970, può aumentare, da tre a nove volte, l'espressione degli enzimi che lavorano per sciogliere le placche, il che la rende promettente per il trattamento.

I neuroni hanno due sistemi per rimuovere i rifiuti cellulari: il sistema proeasoma, un meccanismo che marca le vecchie cellule come spazzatura e le spezzettano come un tritarifiuti, e il sistema lisosoma, che aggancia i rifiuti e li scioglie con enzimi. Questi due sistemi funzionano come minuscoli spazzini, portando fuori la spazzatura delle proteine vecchie e cellule rotte, e la mettono in un flusso di riciclaggio. Il composto della Synaptic stimola più enzimi a lavorare nel lisosoma; in effetti, vanno a lavorare più mani su uno dei camion della nettezza urbana.

L'Alzheimer è stato dominato per decenni dall'ipotesi "beta-amiloide a cascata", secondo la quale le proteine di beta-amiloide si accumulano nel cervello per bloccare e far morire i neuroni delle sostanze nutritive, ma nessuno è sicuro che questi depositi causino effettivamente la malattia. Di recente, gli sviluppatori di farmaci si sono concentrati sia sui processi ritenuti responsabili dell'accumulo delle placche - il cosiddetto secretasi - o del rastrellamento e dello smaltimento di questi peptidi con anticorpi che li colpiscono direttamente.

Dal momento che il primo anticorpo monoclonale è stato introdotto sul mercato statunitense nel 1986, più di 25 anticorpi hanno ottenuto l'approvazione normativa e più di 100 sono in fase di sviluppo. L'Alzheimer non ha ancora un anticorpo approvato, ma potrebbe avvenire entro un decennio. Il gigante industriale Genentech ha un anticorpo che punta al beta-secretace 1 (BACE1). Il Ganetnerumab di Roche, il Bapineuzumab di Pfizer e il Solanezumab di Eli Lilly sono ognuno anticorpi provati per puntare e ridurre i depositi.

Eppure una teoria emergente suggerisce che è sono le più piccole specie di beta-amiloide, non quelle più grandi, a causare la malattia. Le specie più piccole, dicono i fautori di questa teoria, avviano la malattia attaccandosi ai recettori delle cellule e cortocircuitando la segnalazione cellulare. Dal momento che la dimensione della placca non è sempre correlata alla gravità della malattia, questo "aiuterebbe a dare le risposte che abbiamo cercato per decenni", ha detto Ben Bahr, co-fondatore di Synaptic.

William L. Klein, neurobiologo della Northwestern University, ha scoperto che queste specie più piccole si legano ai recettori dell'insulina e in un punto in prossimità di un recettore chiamato NMDA nell'ippocampo che memorizza i ricordi di lungo termine. Il recettore NMDA funziona come un piccolo cancello che si apre e si chiude per fare entrare molecole nella cellula per rafforzarne la comunicazione. The small molecules were binding to a spot near the receptor and keeping its tiny gates propped open, overusing the cell signals needed to form memory. Le piccole molecole si legano in un punto vicino al recettore e mantenendo le sue piccole porte puntellate aperte, per formare la memoria è necessario un uso eccessivo di segnalazione cellulare.

Se la malattia inizia con una iperattività delle cellule, questo aiuta a spiegare perché un farmaco può funzionare. La Federal Drug Administration nel 2003 ha approvato un inibitore del NMDA chiamato memantina per il trattamento di Alzheimer, uno dei pochi farmaci con moderati effetti terapeutici, ma gli scienziati non hanno mai capito come funziona. "Perché bloccare i recettori NMDA è utile alle persone con problemi di memoria?" si è chiesto Klein. "I recettori NMDA, quindi, sono essenziali per formare la memoria".

Mentre gli anticorpi sono ora al lavoro per le specie piccole, Synaptic arriva al problema da una posizione nuova, promuovendo sistemi interni al corpo per raccogliere da se stesso i suoi rifiuti - in pratica, dando più slancio ai suoi spazzini. L'analogia più vicina in medicina può essere con l'adiuvante, un tipo di farmaco che stimola il sistema immunitario a funzionare meglio. Il PADK aumenta gli enzimi e il traffico di una proteina che aiuta a trasportare la spazzatura nella cellula. Bahr is studying its ability to dissolve the smaller species and screening variants of the compound for a proprietary lead, its best form, to take to trial. Bahr sta studiando la sua capacità di sciogliere le specie più piccole e sta selezonando varianti del composto per un metodo proprio, quello migliore, da testare.

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