Ricerche

Le cellule immunitarie nel cervello chiamate 'macrofagi associati al confine' (verde) sono una fonte di proteina ApoE4 (magenta) e contribuiscono a danneggiare i vasi sanguigni (grigio) e il tessuto cerebrale. Fonte: Park e Iadecola Labs 

Un nuovo studio aiuta a spiegare perché essere portatori dell'ApoE4 - la variante genica legata più strettamente al morbo di Alzheimer (MA) - aumenta il rischio di neurodegenerazione e di danni alla sostanza bianca.

Ricercatori di Weill Cornell Medicine (Cornell University di New York) hanno scoperto che le cellule immunitarie nel cervello chiamate 'macrofagi associati al confine' (BAM, border-associated macrophages) sono una fonte di proteina ApoE4 e contribuiscono a danneggiare i vasi sanguigni e il tessuto cerebrale. Lo studio, pubblicato su Nature Neuroscience, può aiutare gli scienziati a identificare nuovi approcci per prevenire o curare il MA nei portatori del gene ApoE4 e altre forme di malattia cerebrale legata all'età.

Il gene ApoE codifica l'apolipoproteina E (ApoE), che ha molti ruoli nel cervello. Ha anche diverse varianti comuni (ApoE2, ApoE3 e ApoE4), una delle quali, l'ApoE4, aumenta il rischio di MA fino a 12 volte. L'ApoE4 aumenta anche il rischio di danni alla sostanza bianca che è alla base della demenza vascolare, la seconda causa di compromissione cognitiva dopo il MA. Tuttavia, non è ancora chiaro il modo in cui l'ApoE4 produce questi effetti dannosi sul cervello.

"Il nostro studio indica i macrofagi associati al confine come mediatore critico di questi effetti deleteri e ci aiuta a capire come l'ApoE4 può contribuire a danneggiare i vasi sanguigni e la sostanza bianca cerebrale nei pazienti con MA o altre forme di malattia cerebrale legata all'età", ha detto il dott. Laibaik Park, coautore senior dello studio, professore associato di ricerca in neuroscienze al Brain and Mind Research Institute di Weill Cornell Medicine.

Reazione a catena mortale

"In precedenza abbiamo dimostrato in un altro modello che la proteina amiloide-beta, che si accumula nel cervello dei pazienti con MA, interagisce con un recettore proteico sui BAM", ha affermato il dott. Antoine Anfray, istruttore di neuroscienze al Brain and Mind Research Institute, e primo autore dello studio. "Ciò innesca una reazione a catena che danneggia i vasi sanguigni impedendo loro di eliminare l'amiloide, portando alla degenerazione del tessuto cerebrale".

Nel loro ultimo studio, i ricercatori mostrano che modelli pre-clinici progettati geneticamente per esprimere la variante ApoE4 umana, sviluppano vasi sanguigni alterati e danno tissutale nel cervello, mentre quelli con ApoE3 più benigno rimangono sani. Hanno scoperto che i BAM con la variante ApoE4 producono radicali liberi di ossigeno infiammatori che danneggiano i vasi sanguigni. Di conseguenza, viene limitato il flusso sanguigno necessario per rimuovere i rifiuti e riparare i danni al tessuto cerebrale.

Sorprendentemente, quando hanno avuto i BAM rimossi, i modelli animali con la variante ApoE4 non hanno sperimentato questa cascata dannosa. Lo studio ha anche mostrato che i BAM non sono solo i mediatori del danno indotto da ApoE4, ma anche la fonte di ApoE4 che causa danni. Di conseguenza, la riduzione dell'espressione di ApoE4 nei BAM ha eliminato gli effetti vascolari dannosi.

"Questi risultati mostrano che i BAM sono sia la fonte che l'obiettivo dell'ApoE4 necessario per danneggiare i vasi sanguigni", ha affermato l'autore senior dello studio dott. Costantino Iadecola, direttore e presidente del Brain and Mind Research Institute e professore di neurologia alla Weill Cornell Medicine.

Gli investigatori hanno inoltre confermato che ApoE4 e BAM trasferiti a modelli animali che non avevano la variante ApoE4 hanno sviluppato danni ai vasi sanguigni e ai tessuti. Al contrario, il trapianto di BAM da animali con la variante ApoE3 ad animali con la variante ApoE4 ha invertito il danno.

L'ApoE4 contribuisce a un grave effetto avverso del trattamento anti-amiloide

I risultati possono aiutare a spiegare perché alcuni pazienti hanno maggiori probabilità di sperimentare gonfiore e sanguinamenti dannosi nel cervello quando trattati con farmaci anticorpi per la rimozione dell'amiloide come il lecanemab, una complicazione molto frequente nei pazienti con ApoE4. Questa complicazione, definita 'anomalia di imaging amiloide' (ARIA), richiede che il trattamento sia bloccato, limitando i suoi benefici nel rallentare la progressione del MA iniziale.

Comprendere che i vasi sanguigni sono più vulnerabili in alcuni pazienti può aiutare gli scienziati a sviluppare modi per prevenire questo effetto avverso sopprimendo la produzione di ApoE4 da parte dei BAM. Il dott. Iadecola e il dott. Park stanno lavorando allo sviluppo di tali interventi, ma mettono in guardia che è necessario più lavoro prima che i risultati possano essere applicati in clinica. Per ora, stanno cercando dei modi per bloccare i recettori che mediano il danno ai vasi sanguigni correlati all'ApoE4, per ridurre o prevenire gli effetti dannosi della variante genetica nel percorso di eliminazione dell'amiloide-beta.

“Ora sappiamo che l'ApoE4 dai macrofagi associati al confine aumenta il danno ai vasi sanguigni, ma il passo successivo sarebbe trovare un modo per puntare i macrofagi e migliorare la pulizia di amiloide e tau. Scambiare geneticamente la variante genetica ApoE4 con l'ApoE3 può rimuovere meglio l'amiloide? Quella sarà la prova di concetto", ha detto il dott. Iadecola.