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Nuovo approccio mirato per proteggere i neuroni dalla degenerazione

Complete neuron cell diagram it

Le condizioni neurodegenerative come il morbo di Alzheimer (MA) e di Parkinson (MP) comportano una progressiva perdita di neuroni dovuta a danni indotti dalla malattia. L'enzima 'chinasi doppia leucina-zipper' (DLK, dual leucine-zipper kinase) ha un ruolo chiave in questo processo, dicendo ai neuroni danneggiati o malsani quando dovrebbero ridurre i danni e autodistruggersi. Quindi, risparmiare i neuroni dal DLK è un'attraente strategia terapeutica che potrebbe rallentare la progressione delle malattie.


I tentativi passati di inibire l'azione del DLK nei pazienti umani, tuttavia, hanno portato a effetti collaterali inaspettati che hanno influenzato il sistema nervoso, suggerendo che il DLK ha anche effetti benefici sui neuroni e che il suo blocco indiscriminato è dannoso. Ora, in un nuovo studio pubblicato su Nature Communications, un gruppo di scienziati guidati da Gareth Thomas PhD, professore associato di scienze neurali del Center for Neural Development and Repair della Temple University di Filadelfia, descrive un modo più preciso per bloccare il DLK nei neuroni danneggiati, preservando la sua funzione in quelli sani.


La rivoluzionaria ricerca riaccende l'interesse per l'inibizione del DLK come strategia di trattamento per le malattie neurodegenerative in un momento critico, visto che i casi di MA, MP e altre condizioni associate alla neurodegenerazione raddoppieranno per il 2040. "Scoprendo un modo più preciso per proteggere i neuroni, il dottor Thomas e il suo team stanno aprendo la strada a trattamenti che potrebbero realmente cambiare i disturbi neurodegenerativi", ha affermato Amy J. Goldberg MD/FACS, preside della facoltà di medicina.


Nel progettare questo approccio rivoluzionario, il team del dott. Thomas ha considerato il modo in cui il danno colpisce gli assoni, le lunghe e sottili proiezioni dei neuroni che trasmettono impulsi all'interno del cervello e del midollo spinale e in altre regioni del corpo. Quando gli assoni sono danneggiati, il DLK invia segnali dal sito di lesione nell'assone al nucleo del neurone, che innesca il processo di autodistruzione. I tentativi precedenti di bloccare completamente l'attività enzimatica del DLK hanno causato lo sviluppo di neuropatia sensoriale grave nei pazienti. "Questa scoperta clinica ha suggerito che l'inibizione convenzionale del DLK potrebbe interrompere la normale struttura e la funzione degli assoni", ha spiegato il dott. Thomas.


Confermando questa idea, quando il suo team ha trattato neuroni coltivati ​​con un inibitore esistente del DLK, hanno effettivamente visto che la struttura assonale si interrompeva rapidamente. Ciò li ha ispirati a cercare un approccio alternativo per bloccare in modo più selettivo l'enzima. "Da alcune delle nostre ricerche precedenti, sapevamo che il DLK invia i segnali di autodistruzione da luoghi molto specifici nei neuroni", ha affermato il dott. Thomas. "Abbiamo pensato che se si potesse impedire al DLK di arrivare in quelle posizioni, non sarebbe in grado di iniziare il processo di autodistruzione".


Lavorando con il dott. Wayne Childers del Moulder Center for Drug Discovery della Temple e con la dott.ssa Margret Einarson del Fox Chase Cancer Center, il team del dott. Thomas ha cercato di identificare composti che alterano la posizione del DLK nelle cellule. "Abbiamo cercato tra più di 28.000 composti e alla fine ne abbiamo trovato due in particolare che proteggono i neuroni dai danni guidati dal DLK", ha detto il dott. Thomas.


I due composti non solo hanno protetto i neuroni coltivati ​​dalla degenerazione, ma hanno anche ridotto la segnalazione DLK nei modelli animali. Molto importante, non hanno causato l'interruzione assonale causata dall'inibizione convenzionale del DLK. "Le nostre scoperte rivelano un modo entusiasmante e nuovo per bloccare i segnali dipendenti dal DLK", ha detto il dott. Thomas.


I prossimi passi prevedono di lavorare con i chimici di medicinali per creare composti più potenti e ancora più specifici e ridurre al minimo gli effetti fuori bersaglio. "Gli attuali composti devono anche essere resi più stabili se vogliamo andare avanti e svilupparli come farmaci. Speriamo che spostare questa classe di composti verso la clinica possa produrre una terapia preziosa per i pazienti in futuro", ha aggiunto.

 

 

 


Fonte: Temple University (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: X Zhang, [+7], GM Thomas. Inhibiting acute, axonal DLK palmitoylation is neuroprotective and avoids deleterious effects of cell-wide DLK inhibition. Nat Comm, 2025, DOI

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Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

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