Ricerche

Il metabolismo lipidico e la funzione della membrana cellulare possono essere distrutti nei neuroni dei portatori di varianti rare dell'ABCA7.

Placche di amiloide (marrone) e grovigli di tau (azzutto all'interno dei neuroni) Fonte: NIA / NIH

Un nuovo studio di neuroscienziati del MIT di Boston (Massachusetts / USA) rivela che varianti rare di un gene chiamato ABCA7 possono contribuire allo sviluppo del morbo di Alzheimer (MA) in alcuni dei suoi portatori. Le versioni disfunzionali del gene ABCA7, che si trovano in una proporzione molto piccola della popolazione, contribuiscono fortemente al rischio di MA.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto che queste mutazioni possono corrompere il metabolismo dei lipidi che ha un ruolo importante nelle membrane cellulari. Questa rottura rende i neuroni ipereccitabili e li porta a uno stato stressato che può danneggiare il DNA e altri componenti cellulari. I ricercatori hanno scoperto che questi effetti potrebbero essere invertiti trattando i neuroni con colina, un importante precursore di costruzione necessario per produrre membrane cellulari.

"Abbiamo scoperto piuttosto sorprendentemente che trattando queste cellule con colina, si invertono molti difetti trascrizionali. Abbiamo anche scoperto che il trattamento ha ridotto il fenotipo di ipereccitabilità e i peptidi amiloide-beta elevati osservati nei neuroni che hanno perso ABCA7", afferma Djuna von Maydell, dottoranda del MIT, prima autrice dello studio pubblicato su Nature, di cui è autrice senior Li-Huei Tsai, direttrice del Picower Institute for Learning and Memory del MIT e prof.ssa di scienze cerebrali e cognitive del MIT.

Disfunzione della membrana

Studi genomici sui pazienti di MA hanno scoperto che i portatori di varianti di ABCA7, che generano livelli ridotti di proteina ABCA7 funzionale, hanno circa il doppio delle probabilità di sviluppare il MA rispetto alle persone che non hanno quelle varianti. L'ABCA7 codifica una proteina che trasporta lipidi sulle membrane cellulari. Il metabolismo lipidico è anche l'obiettivo principale del fattore di rischio più comune di MA, l'APOE4. In lavori precedenti, il laboratorio della Tsai ha dimostrato che l'APOE4, che si trova in circa la metà di tutti i pazienti di MA, rompe la capacità delle cellule cerebrali di metabolizzare i lipidi e rispondere allo stress.

Per esplorare come le varianti di ABCA7 potrebbero contribuire al rischio di MA, i ricercatori hanno ottenuto campioni di tessuto dal Religious Orders/Memory and Aging Project (ROSMAP), uno studio longitudinale che monitora sin dal 1994 i cambiamenti motori, di memoria, e altri legati all'invecchiamento negli anziani. Dei circa 1.200 campioni con informazioni genetiche disponibili, i ricercatori hanno trovato 12 portatori di una variante rara di ABCA7.

I ricercatori hanno eseguito il sequenziamento dell'RNA a cella singola dei neuroni di questi portatori di ABCA7, che ha permesso loro di determinare quali altri geni sono colpiti quando manca l'ABCA7. Hanno scoperto che i geni colpiti più significativamente ricadono in tre gruppi legati al metabolismo lipidico, al danno al DNA e alla fosforilazione ossidativa (il processo metabolico che le cellule usano per catturare energia come ATP). Per studiare come tali alterazioni influenzano la funzione dei neuroni, i ricercatori hanno introdotto varianti di ABCA7 in neuroni derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte.

Queste cellule hanno mostrato molti degli stessi cambiamenti di espressione genica delle cellule dei campioni dei pazienti, in particolare tra i geni legati alla fosforilazione ossidativa. Ulteriori esperimenti hanno mostrato che la 'valvola di sicurezza' che normalmente consente ai mitocondri di limitare l'eccesso di accumulo di carica elettrica era meno attiva. Ciò può portare a stress ossidativo, uno stato che insorge quandosi accumulano nei tessuti troppi radicali liberi dannosi per cellule.

Usando queste cellule progettate, i ricercatori hanno anche analizzato gli effetti delle varianti di ABCA7 sul metabolismo lipidico. Le cellule con le varianti alteravano il metabolismo di una molecola chiamata fosfatidilcolina, che potrebbe portare alla rigidità della membrana e che può spiegare perché le membrane mitocondriali delle cellule non erano in grado di funzionare normalmente.

Potenziamento di colina

Tali risultati hanno aumentato le possibilità che l'intervento nel metabolismo della fosfatidilcolina possa invertire alcuni degli effetti cellulari della perdita di ABCA7. Per testare quell'idea, i ricercatori hanno trattato dei neuroni con mutazioni ABCA7 con una molecola chiamata CDP-colina, un precursore della fosfatidilcolina. Quando queste cellule hanno iniziato a produrre nuove fosfatidilcoline (forme sia sature che insature), anche i loro potenziali di membrana mitocondriale sono tornati alla normalità e i loro livelli di stress ossidativo sono diminuiti.

I ricercatori hanno quindi usato cellule staminali pluripotenti indotte per generare organoidi tissutali 3D realizzati in neuroni con la variante ABCA7. Questi organoidi hanno sviluppato livelli più alti di proteine ​​amiloide-beta, che formano le placche presenti nel cervello dei pazienti di MA. Tuttavia, quei livelli sono tornati alla normalità quando gli organoidi sono stati trattati con CDP-colina. Il trattamento ha anche ridotto l'ipereccitabilità dei neuroni.

In uno studio del 2021 nei topi, il laboratorio della Tsai aveva scoperto che il trattamento con CDP-colina potrebbe invertire anche molti degli effetti di un'altra variante genica legata al MA, l'APOE4. Ora lei sta lavorando con ricercatori dell'Università del Texas e dell'MD Anderson Cancer Center a un esperimento clinico sull'influenza degli integratori di colina sui portatori del gene APOE4.

La colina si trova naturalmente in alimenti come uova, carne, pesce e alcuni fagioli e noci. Aumentare l'assunzione di colina con gli integratori può offrire a molte persone un modo di ridurre il rischio di MA, afferma la Tsai: "Dall'APOE4 alla perdita di funzione dell'ABCA7, il mio laboratorio dimostra che la rottura dell'omeostasi lipidica porta allo sviluppo della patologia legata al MA e che il ripristino dell'omeostasi lipidica, anche attraverso l'integrazione di colina, può migliorare questi fenotipi patologici".

Oltre alle varianti rare di ABCA7 che i ricercatori hanno studiato in questa ricerca, esiste anche una variante più comune che si trova in circa il 18% della popolazione. Si pensava che questa variante fosse innocua, ma il team del MIT ha mostrato che le cellule con questa variante presentavano molte delle stesse alterazioni geniche nel metabolismo lipidico trovate nelle cellule con varianti rare di ABCA7.

"C'è più lavoro da fare in questa direzione, ma ciò suggerisce che la disfunzione dell'ABCA7 potrebbe avere un ruolo importante in una parte molto più ampia della popolazione rispetto solo ai portatori delle varianti rare", afferma la Von Maydell.