Ricerche

La tolleranza di variante dei cambiamenti di aminoacidi in GRIN2C. Il cambiamento Ala1072Val è considerato 'intollerante', suggerendo un ruolo patogeno. Fonte: Rubino et al / AlsResTherapyr

È stata appena pubblicata su Alzheimer's Research & Therapy la scoperta di un nuovo gene, GRIN2C, coinvolto nel morbo di Alzheimer (MA). Questa scoperta è frutto della collaborazione di diversi gruppi di ricerca italiani, impegnati da anni nello studio delle cause genetiche della malattia, coordinato dall'ospedale Molinette della Città della Salute di Torino.

Il MA è la principale causa di deficit cognitivi gravi ed è uno dei maggiori problemi sanitari a livello mondiale. La ricerca scientifica ha dimostrato che la malattia è il risultato di una complessa interazione tra fattori genetici e numerosi fattori ambientali, quali ipertensione, obesità, diabete, depressione ed isolamento sociale. Questi fattori favoriscono la deposizione nel cervello di due proteine tossiche, amiloide-beta e tau, responsabili della neurodegenerazione.

Lo studio è stato coordinato dalla dott.ssa Elisa Rubino, ricercatrice al Centro Malattia Alzheimer e demenze correlate dell'ospedale Molinette e dell'Università di Torino, diretto dal professor Innocenzo Rainero. Il gruppo ha studiato per diversi anni una famiglia italiana con MA ad esordio senile, scoprendo che era causata da mutazioni nel GRIN2C, un gene che codifica una subunità del recettore NMDA del glutammato. Questo risultato è stato reso possibile grazie ad avanzate tecniche di genetica molecolare ed alla collaborazione con la prof.ssa Elisa Giorgio del Dipartimento di Medicina Molecolare dell'Università di Pavia e con il professor Alfredo Brusco del Dipartimento di Neuroscienze dell'Università di Torino.

Inoltre, grazie al professor Fabrizio Gardoni del Dipartimento di Farmacologia e Scienze Biomolecolari dell'Università di Milano, è stato possibile dimostrare gli effetti che questa mutazione provoca in modelli cellulari incrementando l'eccitabilità neuronale ed alterando il legame di questa proteina con altre proteine neuronali.

"Ad oggi erano note rare mutazioni nei geni PSEN1, PSEN2 e APP, quali causa di malattia di Alzheimer, principalmente in età presenile", commenta il professor Rainero, che aveva contribuito già nel 1995 all'identificazione di PSEN1. "Questa scoperta suggerisce il ruolo di rare mutazioni genetiche anche come causa della malattia in età senile".

"Ci aspettiamo che GRIN2C sia una causa molto rara di MA", commenta la dott.ssa Rubino, "tuttavia, l'aspetto più significativo della ricerca è la conferma del ruolo che i meccanismi di eccitotossicità correlata al glutammato possono avere nello sviluppo della malattia. Quando il glutammato interagisce con il recettore NMDA sui neuroni, si apre un canale che promuove l'ingresso di ioni calcio. Se questa stimolazione è eccessiva, si provoca un'intensa eccitazione del neurone che porta alla morte cellulare".

Dal punto di vista clinico, è particolarmente interessante rilevare come, prima dello sviluppo del deficit cognitivo, i pazienti portatori della mutazione abbiano sviluppato per anni un disturbo dell'umore di tipo depressivo. La gestione del MA richiede, oggi, un approccio multidisciplinare, basato sulla prevenzione, sulla diagnosi precoce e su trattamenti farmacologici mirati a modulare diversi obiettivi terapeutici. Il nuovo studio necessiterà lo sviluppo di nuovi farmaci in grado di ridurre l'eccitotossicità cerebrale da glutammato per rallentare la progressione di questa drammatica malattia.