Identificato innesco molecolare dell'Alzheimer

21 Mag 2013

Dei ricercatori hanno individuato un innesco catalitico dell'insorgenza dell'Alzheimer: il momento in cui cambia la struttura fondamentale di una molecola proteica, causando una reazione a catena che porta alla morte dei neuroni nel cervello.

Per la prima volta, gli scienziati del Dipartimento di Chimica dell'Università di Cambridge sono stati in grado di mappare in dettaglio il percorso che genera forme "aberranti" di proteine, che sono alla base di malattie neurodegenerative come l'Alzheimer.

Essi ritengono che la scoperta sia un passo fondamentale verso migliori capacità di diagnosticare precocemente le malattie neurologiche come l'Alzheimer e il Parkinson, e apre le possibilità ad una nuova generazione di farmaci mirati, visto che, secondo gli scienziati, essi hanno scoperto le prime fasi di sviluppo dell'Alzheimer che dei farmaci potrebbero eventualmente attaccare.

Lo studio, pubblicato ieri 20 Maggio in Proceedings of the National Academy of Sciences, è una pietra miliare nella ricerca a lungo termine fondata a Cambridge dal professor Christopher Dobson e dai suoi colleghi, a seguito della scoperta fatta da Dobson della natura sottostante del 'misfolding' [=errata piegatura] proteico e del suo legame con la malattia, fatta oltre 15 anni fa. La ricerca con buone probabilità avrà un ruolo centrale nello sviluppo di diagnosi e farmaci per le malattie legate alla demenza, che sono sempre più diffuse e dannose con l'invecchiamento della popolazione.

"Non ci sono terapie che possono modificare l'Alzheimer e la demenza al momento, solo un trattamento limitato dei sintomi. Dobbiamo capire cosa accade a livello molecolare prima di poter progredire e avere un impatto reale", scrive il dottor Tuomas Knowles, l'autore principale dello studio e da lungo tempo collaboratore del professor Dobson. "Abbiamo ora stabilito il percorso che mostra come si formano le specie tossiche che causano la morte delle cellule, gli oligomeri. Questo è il percorso fondamentale per individuare, puntare ed intervenire, il catalizzatore molecolare che sta alla base della patologia".

Nel 2010, l'Alzheimer's Research Trust ha mostrato che la demenza costa all'economia del Regno Unito più di 23 miliardi di sterline, più di cancro e malattie cardiache sommate.Proprio la scorsa settimana, il primo ministro David Cameron ha esortato gli scienziati e i medici a lavorare insieme per "migliorare i trattamenti e trovare innovazioni scientifiche" per affrontare "una delle più grandi sfide sociali e sanitarie che abbiamo di fronte".

Il processo neurodegenerativo all'origine di malattie come l'Alzheimer viene attivato quando vengono danneggiate le normali strutture di molecole proteiche all'interno delle cellule. Le molecole proteiche sono prodotte da 'catene di montaggio' cellulari che uniscono elementi chimici chiamati amminoacidi in un ordine codificato nel nostro DNA.Le nuove proteine emergono come lunghe catene sottili che normalmente hanno bisogno di essere piegate in strutture compatte e intricate per svolgere la loro funzione biologica. In alcune condizioni, però, le proteine possono 'misfold' [=piegarsi male] e intralciare le proteine normali circostanti, che poi si aggrovigliano e si incollano in gruppi che formano masse, spesso milioni, di molecole malfunzionanti che si plasmano in viticci di proteine ingombranti.

Le strutture a viticcio anomale, chiamate "fibrille amiloidi", si sviluppano verso l'esterno attorno al luogo dov'è presente il punto focale, o 'nucleazione', di queste "specie" anomale. Le fibrille amiloidi possono costituire le fondamenta di enormi depositi di proteine - o placche - individuate da molto tempo nel cervello dei malati di Alzheimer, e un tempo ritenute la causa della malattia, prima della scoperta degli 'oligomeri tossici' di Dobson e altri circa dieci anni fa.

La dimensione e la densitàrendono insolubile la placca, e di conseguenza impossibile da rimuovere.Al contrario gli oligomeri, che fanno partire l'Alzheimer, sono abbastanza piccoli da diffondersi facilmente in tutto il cervello, uccidendo i neuroni e interagendo dannosamente con altre molecole, anche se non si sapeva finora come si formano. Il nuovo lavoro, effettuato in gran parte dal ricercatore Samuel Cohen, mostra che non appena si forma un piccolo, ma cruciale, livello di 'grumi' di proteine malfunzionanti, si innesca una reazione a catena fuori controllo che moltiplica in modo esponenziale il numero di questi composti proteici, attivando nuovi punti focali attraverso la 'nucleazione'.

E' questo processo secondario di nucleazione che forgia i viticci giovani, composti inizialmente di gruppi che contengono solo poche molecole proteiche. Sono questi "oligomeri tossici", piccoli e altamente diffondibili, a vagare pericolosamente intorno alle cellule del cervello, uccidendo i neuroni e, in definitiva causando la perdita di memoria e gli altri sintomi di demenza. I ricercatori hanno messo insieme esperimenti cinetici con un quadro teorico basato sulle equazioni principali, strumenti usati di solito in altri settori della chimica e della fisica, ma che finora non erano stati sfruttati al massimo delle loro potenzialità nello studio sul malfunzionamento proteico.

L'ultima ricerca segue la scia di un altro studio rivoluzionario, pubblicato in Aprile di quest'anno, ancora una volta in PNAS, dove un gruppo di Cambridge, in collaborazione con colleghi di Londra e del MIT, ha elaborato la prima struttura atomica di uno dei viticci proteici di fibrille amiloidi dannose.Dicono che gli anni passati a sviluppare tecniche di ricerca ora stanno davvero ripagandoli, e stanno iniziando a risolvere "alcuni dei misteri chiave" di queste malattie neurodegenerative.

"Stiamo in sostanza usando metodi fisici e chimici per affrontare un problema biomolecolare, mappando le reti dei processi e meccanismi dominanti per 'ricreare la scena del crimine' alla radice molecolare dell'Alzheimer", spiega Knowles. "Sempre di più, l'uso di strumenti sperimentali quantitativi e l'analisi teorica rigorosa per capire i processi biologici complessi stanno portando a risultati entusiasmanti e che cambiano il gioco. In una malattia come l'Alzheimer, è necessario intervenire in modo altamente specifico per prevenire la formazione degli agenti tossici. Ora che abbiamo scoperto come nascono gli oligomeri, sappiamo quale processo dobbiamo spegnere".

Fonte: University of Cambridge, via AlphaGalileo.

Riferimento: Samuel IA Cohen, Sara Linse, Leila M. Luheshi, Erik Hellstrand, Duncan A. White, Luke Rajah, Daniel E. Otzen, Michele Vendruscolo, Christopher M. Dobson, and Tuomas PJ Knowles. Proliferation of amyloid-β42 aggregates occurs through a secondary nucleation mechanism. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013; DOI: 10.1073/pnas.1218402110.

Pubblicato in Science Daily il 21 Maggio 2013 (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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