Ricerche

Un nuovo studio condotto da ricercatori della Stanford University coinvolge il blocco degli endocannabinoidi (sostanze di segnalazione che sono la versione interna al cervello delle sostanze chimiche psicoattive della marijuana e dell'hashish) nella patologia iniziale dell'Alzheimer.

Secondo i risultati dello studio, una sostanza chiamata A-beta (fortemente sospettata di avere un ruolo cruciale nell'Alzheimer perché è il principale costituente dei ciuffi caratteristici che punteggiano il cervello delle persone affette dal morbo) può compromettere l'apprendimento e la memoria nelle prime fasi della malattia, bloccando l'azione naturale e benefica degli endocannabinoidi nel cervello.

Il gruppo di Stanford sta ora cercando di capire i dettagli molecolari del luogo e modo in cui si verifica questa interferenza. Definire con precisione questi dettagli potrebbe spianare la strada a nuovi farmaci per allontanare i difetti della capacità di apprendere e della memoria che caratterizzano l'Alzheimer.

Nello studio, pubblicato il 18 giugno su Neuron, i ricercatori hanno analizzato gli effetti dell'A-beta su una struttura del cervello chiamata ippocampo. In tutti i mammiferi, questa struttura del mesencefalo ha la funzione combinata di un sistema GPS e di assistenza alla memorizzazione dei ricordi, insieme ad altri compiti. "L'ippocampo ci dice dove siamo nello spazio in un dato momento", ha detto Daniel Madison, PhD, professore associato di fisiologia molecolare e cellulare e autore senior dello studio. "Esso elabora anche le nuove esperienze in modo che i nostri ricordi di esse possano essere memorizzati in altre parti del cervello. E' il segretario dell'archivio, non il contenitore dell'archivio".

Constatazione sorprendente

Madison ed i suoi collaboratori hanno esaminato, con tecniche elettrofisiologiche di sezioni del cervello di ratti, un circuito ippocampale chiave, formato da una classe di cellule nervose chiamate «cellule piramidali». Essi volevano vedere come i diversi elementi del circuito reagiscono a piccole quantità di A-beta, che viene prodotta in tutto il corpo, ma le cui funzioni fisiologiche normali non erano ancora state ben definite fino ad ora.

Un risultato sorprendente del gruppo di Madison suggerisce che, in piccole concentrazioni fisiologicamente normali, l'A-beta induce un processo di rilancio di segnali che, in certe condizioni, aumenta le probabilità che le cellule nervose piramidali trasmettano le informazioni che hanno ricevuto ad altre cellule nervose dopo di loro.

Quando i segnali diretti al tratto piramidale arrivano ad alta intensità, le cellule piramidali si adattano, diventando più inclini ad attivarsi di quello che sono normalmente. Questo fenomeno, che i neuroscienziati chiamano «plasticità», è ritenuto di supporto all'apprendimento e alla memoria. Esso assicura che le scariche in arrivo ad alta intensità (come quelle che potrebbero accompagnare la caduta in un buco, nel bruciarsi un dito con un fiammifero, nel ricordarsi repentinamente dove è seppellito il tesoro o nell'apprendere per la prima volta come si scrive «gatto») siano saldamente memorizzate nei depositi della memoria del cervello e più accessibili per essere recuperate.

Questi scoppi intensi di segnali in ingresso sono l'eccezione, non la regola. Le cellule nervose piramidali ricevono continuamente impulsi casuali dalle cellule nervose a monte; di fatto è il rumore di un sistema elettrochimico di segnalazione molto complesso. Ciò richiede un certo controllo di qualità.

Le cellule piramidali sono incoraggiate ad ignorare il semplice rumore da un'altra serie di cellule nervose «guastafeste» chiamate interneuroni. Come il coniuge proverbiale che legge il giornale a tavola, gli interneuroni scoraggiano continuamente le cellule piramidali dal trasmettere impulsi alle cellule nervose a valle secernendo di continuo una sostanza inibitrice; è l'equivalente molecolare di suggerire con sbadigli, strabuzzamento degli occhi e mormorio frequente che questa o quella chiacchiera non vale proprio la pena di essere ripetuta al mondo intero, quindi perché non starsene semplicemente zitti?

Passare avanti il messaggio

Ma quando la notizia è particolarmente significativa, le cellule piramidali sparano il proprio "no, questo è importante, stai zitto!" chimico (gli endocannabinoidi) che si legano ai recettori specializzati sugli interneuroni dell'ippocampo, li sopprimono temporaneamente e permettono agli impulsi di continuare a viaggiare lungo le cellule piramidali verso le loro colleghe successive.

Si sa che l'A-beta compromette la plasticità della cellula piramidale. Ma il team di ricerca di Madison ha mostrato per la prima volta come lo fa. Dei piccoli gruppi costituiti da poche molecole di A-beta rendono impotenti i recettori degli endocannabinoidi degli interneuroni, lasciando l'inibizione intatta anche a fronte di importanti novità e quindi schiacciano la plasticità.

Mentre si sa da almeno 10 anni che i piccoli gruppi di A-beta sono tossici per le cellule nervose, questa tossicità richiede un'esposizione di termine relativamente lungo, ha detto Madison. L'effetto di annullamento degli endocannabinoidi rivelato dal nuovo studio, è molto più transitorio. Un ruolo fisiologico possibile dell'A-beta nel cervello normale e sano, ha detto, è fornire a quei circuiti sofisticati dell'organo un altro strato benefico di discrezionalità nell'elaborare le informazioni.

Madison pensa che questo meccanismo normale e quotidiano dell'A-beta, che va fuori controllo, possa rappresentare un punto di partenza verso gli stadi progressivi e distruttivi dell'Alzheimer.

Non si sa ancora esattamente come l'A-beta blocca l'azione degli endocannabinoidi. Ma il gruppo di Madison ha dimostrato che l'A-beta non impedisce loro di raggiungere e di vincolarsi ai loro recettori sugli interneuroni. Piuttosto, essa interferisce con qualcosa che genera normalmente il vincolo. (Per analogia, girare la chiave nel blocchetto di accensione dell'auto non farà granchè se la batteria è morta).

Madison ha detto che sarebbe fuori luogo supporre che, proprio perché l'A-beta interferisce con un processo neurofisiologico prezioso, mediato dagli endocannabinoidi, fumare erba sarebbe un ottimo modo per contrastare o prevenire gli effetti nefasti dell'A-beta sulla memoria e sulla capacità di apprendere. Fumare o ingerire marijuana ha il risultato di inibire per lungo tempo l'azione degli interneuroni da parte del prodotto chimico attivo della pianta, il tetraidrocannabinolo. Questo è molto diverso dalle brevissime raffiche di endocannabinoidi con tempistica precisa che avvengono solo quando un segnale è veramente degno di attenzione.

"Gli endocannabinoidi nel cervello sono molto transitori e agiscono solo quando sono disponibili stimoli importanti", ha detto Madison, che è anche membro dell'istituto interdisciplinare Stanford Bio-X. "L'esposizione alla marijuana oltre minuti o ore è diversa: assomiglia ad enfatizzare tutto indiscriminatamente, così si perde l'effetto filtrante. E' come ascoltare cinque stazioni radio alla volta".

Inoltre, inondare il cervello con cannabinoidi esterni induce tolleranza e può ridurre il numero dei recettori degli endocannabinoidi sugli interneuroni, tarpando la capacità degli endocannabinoidi di fare il loro lavoro fondamentale di aprire le porte all'apprendimento e alla memoria.

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L'autore principale dello studio é lo studioso postdottorato Adrienne Orr, PhD. Altri co-autori sono Jesse Hanson, PhD (ora al Genentech) e Dong Li, PhD;Adam Klotz, ora studente alla Stanford Graduate School of Business. Lo studio è stato finanziato dal National Institute for Mental Health, dalla Harold e Leila Y. Mathers Charitable Foundation e dalla Elan Pharmaceuticals.

Fonte:  Bruce Goldman in Stanford University Medical Center  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Adrienne L. Orr, Jesse E. Hanson, Dong Li, Adam Klotz, Sarah Wright, Dale Schenk, Peter Seubert, Daniel V. Madison. β-Amyloid Inhibits E-S Potentiation through Suppression of Cannabinoid Receptor 1-Dependent Synaptic Disinhibition. Neuron, 2014; 82 (6): 1334 DOI: 10.1016/j.neuron.2014.04.039

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