Ricerche

Gli scienziati del Salk hanno chiarito che l'enzima HtrA1 (nella foto) degrada l'ApoE4, il maggiore fattore di rischio genetico dell'Alzheimer. (Fonte: Salk Institute)Gli scienziati sanno da decenni che le persone con due copie di un gene chiamato «apolipoproteina E4» (ApoE4) hanno una probabilità molto più alta di avere l'Alzheimer a 65 anni, rispetto al resto della popolazione.

Dei ricercatori del Salk Institute hanno ora identificato un nuovo collegamento tra l'ApoE4 e ​​l'accumulo di proteine associato all'Alzheimer, fornendo una possibile spiegazione biochimica del modo in cui l'ApoE4 extra causa la malattia.

"Il quadro generale è che abbiamo trovato un modo molto diverso di pensare a come potrebbero essere regolate le proteine ​​nell'Alzheimer", dice Alan Saghatelian, professore del Salk.

La scoperta, che appare nel numero di agosto 2016 del Journal of American Chemical Society, sottolinea l'importanza di esaminare geni e proteine che la letteratura non ha associato all'Alzheimer, per progredire nella comprensione della malattia.

L'Alzheimer a tarda insorgenza (il sottoinsieme del disturbo che si verifica dopo i 65 anni) colpisce più di 5 milioni di americani, ed è caratterizzato da una perdita progressiva della memoria e da demenza. Gli scienziati hanno avanzato diverse ipotesi sulle cause, compreso l'accumulo di ammassi proteici chiamati placche di amiloide-beta e grovigli tau nel cervello.

L'apolipoproteina E è disponibile in tre versioni, o varianti, chiamate ApoE2, ApoE3 e ApoE4. Tutte le proteine ​​ApoE hanno la stessa funzione normale: trasportano grassi, colesterolo e vitamine in tutto il corpo, compreso il cervello. Mentre l'ApoE2 è protettivo e l'ApoE3 non sembra avere alcun effetto, una mutazione in ApoE4 è un fattore di rischio genetico ben consolidato dell'Alzheimer ad insorgenza tardiva. Rapporti precedenti avevano suggerito che l'ApoE4 può influenzare il modo in cui il cervello elimina l'amiloide-beta, ma finora non era chiaro ciò che accade a livello molecolare.

"L'ApoE4 è il cambiamento genetico più predittivo dell'Alzheimer ad insorgenza tardiva, ma nessuno ha veramente capito quello che succede a livello molecolare", spiega Saghatelian. Gli scienziati avevano però scoperto degli indizi in precedenza: che l'ApoE4 potrebbe degradare in modo diverso dalle altre varianti, ma non si sapeva quale proteina eseguisse questa scomposizione dell'ApoE4.

Per trovare la proteina responsabile della degradazione dell'ApoE4, Saghatelian e il ricercatore associato Qian Chu, primo autore della nuova ricerca, hanno cercato tra i tessuti il potenziale sospetto e sono arrivati a un enzima chiamato «peptidasi serina A1 richiedente alta temperatura»  (high-temperature requirement serine peptidase A1 - HtrA1).

Quando hanno confrontato il modo dell'HtrA1 di degradare l'ApoE4 con quello dell'ApoE3, hanno scoperto che l'enzima elabora l'ApoE4 più dell'ApoE3, masticando l'ApoE4 in frammenti più piccoli e meno stabili. I ricercatori hanno confermato l'osservazione sia in proteine ​​isolate che in cellule umane. La scoperta suggerisce che le persone con ApoE4 potrebbero avere meno ApoE generale nelle cellule cerebrali, e una quantità maggiore di prodotti di degradazione della proteina.

"L'idea che gira è che i prodotti di degradazione dell'ApoE4 potrebbero essere tossici", ha detto Saghatelian. "Ora, conoscendo l'enzima che li scinde, abbiamo un modo per testare in realtà questa idea".

Ma non è solo una mancanza di ApoE a piena lunghezza, o un aumento dei suoi frammenti, che possono causare l'Alzheimer nelle persone con ApoE4. Saghatelian e Chu hanno anche scoperto che l'ApoE4 (legandosi così bene all'HtrA1) impedisce all'enzima da abbattere la proteina tau, responsabile dei grovigli tau associati alla malattia.

"La gente pensa che la tau o l'amiloide-beta siano le cose che causano l'Alzheimer, ma la nostra scoperta suggerisce che dobbiamo pensare in modo più globale alle proteine ​​che potrebbero impattare su tau o amiloide attraverso vie biochimiche", ha detto Saghatelian.

I risultati devono essere testati e confermati in studi su animali prima che i ricercatori possano essere sicuri che l'HtrA1 è il legame tra ApoE4 e Alzheimer negli esseri umani. Ma se saranno confermati, potrebbero farci capire meglio la malattia e indicare nuove potenziali strategie di trattamento.