Con un'analisi su larga scala dell'RNA del tessuto cerebrale umano postmortem, i ricercatori del Mount Sinai e della Columbia University hanno identificato specifici eventi di splicing dell'RNA associati alla progressione del morbo di Alzheimer (MA).
Nel loro studio, pubblicato nell'edizione di ottobre 2018 di Nature Genetics, i ricercatori presentano una mappa completa dell'intero genoma delle varianti di splicing dell'RNA nella corteccia prefrontale invecchiata, che costituirà una nuova risorsa per la ricerca sul MA.
Lo splicing dell'RNA è un processo che rimuove le sequenze o i geni non codificanti dai precursori dell'RNA e unisce le sequenze che codificano le proteine, con il risultato di ottenere più varianti di proteine codificate da un singolo gene.
Dallo splicing dell'RNA derivano enormi diversità di proteine. Le mutazioni genetiche coinvolte nella regolazione dello splicing e lo splicing aberrante sono state in precedenza collegate alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e all'autismo.
"Queste nuove conoscenze sui meccanismi genetici dell'invecchiamento del cervello aiuteranno soprattutto a offrire nuove strategie e indicazioni per i biomarcatori mirati all'RNA e all'intervento terapeutico nel MA", ha detto il primo autore dello studio Towfique Raj PhD, Assistente Professore del Centro Alzheimer, dei dipartimenti di neuroscienza e genetica e scienze genomiche del Mount Sinai.
Per puntare specifiche sequenze di RNA (siti di splicing) si può usare una classe di composti chiamati oligonucleotidi antisenso, impedendo loro di dirigere la produzione di una determinata proteina, ha spiegato il Dr. Raj. "Questa classe di farmaci è promettente nel trattamento di una serie di disturbi cerebrali tra cui l'atrofia muscolare spinale, la SLA e la malattia di Huntington".
"La nostra mappa di riferimento dell'intero trascrittoma dello splicing di RNA nella corteccia che invecchia è una nuova risorsa che fornisce intuizioni per molte malattie neurologiche e psichiatriche diverse", ha detto Philip De Jager MD/PhD, autore senior dello studio e direttore del Centro di Neuro-Immunologia Traslazionale e Computazionale della Columbia University. "Ad esempio, definiamo il meccanismo per tre delle varianti genetiche che contribuiscono alla suscettibilità del MA. Queste varianti modificano la proporzione delle diverse versioni dei geni bersaglio del MA, con conseguente funzione cellulare alterata e, in definitiva, con accumulo di neuropatologia".
Fonte: Icahn School of Medicine at Mount Sinai (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Towfique Raj, Yang I. Li, Garrett Wong, Jack Humphrey, Minghui Wang, Satesh Ramdhani, Ying-Chih Wang, Bernard Ng, Ishaan Gupta, Vahram Haroutunian, Eric E. Schadt, Tracy Young-Pearse, Sara Mostafavi, Bin Zhang, Pamela Sklar, David A. Bennett & Philip L. De Jager. Integrative transcriptome analyses of the aging brain implicate altered splicing in Alzheimer’s disease susceptibility. Nature Genetics, 8 Oct 2018, DOI: 10.1038/s41588-018-0238-1
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