Ricerche

Per una persona con morbo di Alzheimer (MA), non c'è più modo di far tornare indietro l'orologio. Con il tempo comincia a perdere la memoria e ad avere altri segni preoccupanti, il declino cognitivo è già iniziato. E decenni di esperimenti clinici non sono riusciti a produrre trattamenti che potrebbero farle riacquistare la memoria.

Oggi, dei ricercatori dei Gladstone Institutes usano un approccio diverso a questa malattia devastante. In un nuovo studio pubblicato su Cell Reports, dimostrano che determinati modelli di attività cerebrale possono prevedere in anticipo se un topo giovane svilupperà il deficit di memoria di tipo MA in età avanzata.

“Prevedere i deficit molto prima che si manifestino potrebbe aprire nuove opportunità di progettare e testare interventi che prevengono il MA nelle persone”, ha detto Yadong Huang, ricercatore dei Gladstone e autore senior dello studio.

Il nuovo lavoro si basa su uno studio 2016 con topi progettati per portare il gene dell'apolipoproteina E4 (ApoE4). La presenza del gene ApoE4 è associata ad un aumento del rischio, ma non a una garanzia, del MA negli esseri umani. Quando invecchiano, spesso, ma non sempre, i topi ApoE4 sviluppano segni di perdita di memoria simili a quelli osservati nelle persone con MA.

Nello studio precedente, Huang e il suo team avevano studiato un tipo di attività cerebrale chiamata 'increspature a onda acuta' (SWR, sharp-wave ripples), che hanno un ruolo diretto nell'apprendimento spaziale e nella formazione della memoria dei mammiferi. Le SWR insorgono quando il cervello di un topo o umano a riposo riproduce rapidamente e ripetutamente il ricordo recente di un suo movimento nello spazio, come un labirinto o una casa.

“Le SWR hanno due importanti componenti misurabili: abbondanza e potenza di gamma corta  (SG, short gamma)”, ha detto Emily Jones PhD, prima autrice del nuovo studio e dottorato in Scienze Biomediche alla University of California di San Francisco (UCSF). “In linea di massima, l'abbondanza delle SWR predice la velocità con cui un topo ApoE4 può imparare e memorizzare come attraversare un labirinto, e la potenza SG predice quanto sarà preciso quel ricordo”.

Lo studio precedente aveva rivelato che i topi ApoE4 invecchiati hanno SWR con minore abbondanza e con una potenza SG più debole rispetto a quanto visto nei topi che invecchiano in salute. Sulla base di questi risultati, la Jones e i suoi colleghi hanno ipotizzato che la misurazione dell'attività delle SWR potrebbe predire la gravità dei problemi dimostrabili di memoria nei topi ApoE4 durante l'invecchiamento.

Per testare questa idea, i ricercatori hanno prima registrato l'attività SWR in topi ApoE4 invecchiati a riposo. Un mese dopo, hanno indotto i topi a eseguire attività spaziali per testare la loro memoria. Essi hanno scoperto che i topi con SWR con minore abbondanza e bassa potenza SG avevano realmente più probabilità di avere peggiori deficit di memoria spaziale.

“Abbiamo replicato con successo questo esperimento 2 anni più tardi con topi diversi”, ha detto Huang, che è anche professore di Neurologia e Patologia all'UCSF. “Ciò che è stato sorprendente è che siamo riusciti a usare i risultati della prima coorte per predire con elevata precisione l'entità del deficit di apprendimento e di memoria nella seconda coorte, in base all'attività delle loro SWR”.

Ancora più sorprendenti sono stati i risultati inattesi del successivo esperimento del gruppo. I ricercatori volevano capire come si evolve l'attività delle SWR nel corso della vita di un topo, cosa che nessuno aveva studiato in precedenza. Così, hanno misurato periodicamente le SWR nei topi ApoE4 dalla tenera età (molto prima che apparissero di deficit della memoria) alla mezza età, e nell'età avanzata.

“Abbiamo pensato che, ad essere fortunati, le misurazioni delle SWR prese quando i topi erano in mezza età avrebbero potuto avere qualche relazione predittiva con i problemi di memoria più tardi”, ha detto la Jones.

E con sorpresa, l'analisi ha rivelato che i deficit nell'abbondanza e nella potenza SG delle SWR in tenera età hanno predetto quali topi sarebbero andati peggio nei compiti di memoria 10 mesi più tardi, l'equivalente di 30 anni per un essere umano.

“Non avremmo mai scommesso su questi risultati, sull'idea che topi giovani senza problemi di memoria avessero già il seme di ciò che porterà ai deficit in età avanzata”, ha detto la Jones. “Ci sarebbe piaciuto, ma pensavamo che sarebbe stato ridicolo riuscire a prevedere [il problema] con tanto anticipo”.

Dal momento che le SWR sono presenti anche negli esseri umani, questi risultati suggeriscono che l'abbondanza e la potenza SG delle SWR potrebbero potenzialmente servire come predittori precoci del MA, molto tempo prima che sorgano problemi di memoria.

Come passo successivo per valutare questa possibilità, Huang lavorerà con i colleghi dell'UCSF per determinare se le SWR nei pazienti di MA mostrano deficit nell'abbondanza e nella potenza SG simili a quelli osservati nei topi modello della malattia.

“Uno dei principali vantaggi di questo approccio è che i ricercatori hanno sviluppato di recente una tecnica non invasiva per misurare le SWR nelle persone, senza impianto di elettrodi nel cervello”, ha detto Huang.

Se le SWR sono davvero predittive del MA negli esseri umani, misurandole si potrebbero amplificare gli sforzi di ricerca e di sviluppo di farmaci in due modi importanti. Primo, essi potrebbero essere usati per selezionare i partecipanti a sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci per allontanare il MA; iscrivere pazienti che già presentano deficit nelle SWR migliorerebbe la potenza statistica dell'esperimento. Secondo, le SWR potrebbero essere misurate ripetutamente e in modo non invasivo, consentendo ai ricercatori di testare gli effetti del farmaco sperimentale nel corso del tempo, anche prima che appaiano i deficit di memoria.

Huang sottolinea il valore delle SWR come predittore funzionale, che misura direttamente il declino della funzione cerebrale visto nel MA, al contrario di un cambiamento patologico che appare solo come una conseguenza della malattia di base.

“Sento fortemente che la ricerca di MA non dovrebbe concentrarsi solo su una patologia, ma usare le alterazioni funzionali come i deficit delle SWR per guidare la ricerca e lo sviluppo di farmaci”, ha detto. “I nostri nuovi risultati sostengono questo tipo di approccio”.