Un nuovo studio condotto da ricercatori dell'Università della Finlandia Orientale ha scoperto che la variante genetica Plcg2-P522R, che protegge dal morbo di Alzheimer (MA), migliora diverse funzioni chiave delle cellule immunitarie. I risultati ottenuti nello studio sottolineano l'importanza delle cellule immunitarie come obiettivo per lo sviluppo futuro di nuove terapie per la malattia.
Il MA è la forma più comune di demenza, con più di 40 milioni di persone colpite in tutto il mondo, che ad oggi non ha terapie che la prevengono o la trattano efficacemente. Molti geni di rischio associati al MA identificati di recente sono espressi preferenzialmente o esclusivamente nelle microglia, le cellule immunitarie del cervello.
Uno studio condotto all'Università della Finlandia Orientale, in collaborazione con l'Istituto Tedesco DZNE, ha studiato il ruolo della variante genetica Plcg2-P522R specifica delle microglia nel MA e ha scoperto che migliora diverse funzioni immunitarie specifiche delle cellule. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Molecular Neurodegeneration.
Uno studio di associazione dell'intero genoma del 2017, che comprendeva una coorte finlandese di pazienti con MA e controlli sani, aveva identificato loci di rischio associato al MA in tre geni (TREM2, ABI3 e PLCG2) che si esprimono principalmente nelle microglia. Diverse varianti genetiche del gene TREM2 hanno dimostrato di aumentare il rischio di MA. Queste varianti del TREM2 portano a una perdita parziale della funzione del recettore e mettono in pericolo l'attivazione della microglia.
Di conseguenza, si riduce la rimozione dell'amiloide-β che si accumula nel cervello durante il MA. Di recente è stato dimostrato che l'enzima fosfolipasi C gamma 2 (PLCγ2) è coinvolto nel percorso di segnalazione iniziato dal TREM2. La variante Plcg2-P522R riduce il rischio di sviluppare il MA, ma i suoi effetti sulle funzioni delle cellule immunitarie non erano ancora stati descritti.
“È interessante che diversi geni di rischio associati al MA influenzano le funzioni delle cellule microgliali attraverso lo stesso percorso di segnalazione. Questo mostra che puntare questo percorso, e le funzioni cellulari che regola, può avere un notevole potenziale terapeutico in futuro“, dice la ricercatrice postdottorato Mari Takalo dell'Istituto di Biomedicina dell'Università della Finlandia orientale e prima autrice di questo studio.
Variante protettiva che sensibilizza e attiva le cellule immunitarie
Per questo studio, è stato sviluppato un topo modello portatore della variante genetica Plcg2-P522R usando la tecnica di modifica genetica CRISPR-Cas9 in collaborazione con il gruppo di ricerca del professore Christian Haass dell'Istituto DZNE. I ricercatori hanno scoperto che la variante Plcg2-P522R aumenta l'attività dell'enzima PLCγ2 e migliora la vitalità cellulare, l'attività fagocitica e la risposta immunitaria nei macrofagi periferici, così come quella delle cellule di tipo microglia.
I risultati sono in linea con uno studio pubblicato di recente in cui l'eliminazione del gene Plcg2 nelle cellule microgliali prodotte da cellule staminali umane indotte ha avuto effetti opposti. Rebekka Wittrahm, ricercatrice di stadio iniziale, dice:
“È intrigante che i risultati generati da cellule di origine diversa che sono state esposte a diversi metodi di modificazione genetica, puntano tutte nella stessa direzione. Anche se questo è solo l'inizio della ricerca relativa al ruolo della PLCγ2 nel contesto del MA, questi risultati ci incoraggiano a proseguire con ulteriori studi“.
Lo studio ha anche esaminato gli effetti della variante protettiva Plcg2-P522R nel cervello dei topi. I cambiamenti osservati sia nelle analisi di espressione del RNA che nello studio di scansioni PET per misurare l'attività delle cellule microgliali, suggeriscono un aumento dell'attività delle cellule microgliali nei topi Plcg2-P522R.
La Takalo conclude:
“Le cellule microgliali con la modifica genetica protettiva sembrano essere più sensibili a vari stimoli ambientali e, quindi, possono diventare più efficienti a rimuovere il materiale nocivo dal cervello, come l'amiloide-β. Sono necessarie ulteriori ricerche per scoprire esattamente come le cellule microgliali sensibilizzate reagiscono in presenza di cambiamenti correlati al MA nel cervello che invecchia".
Fonte: University of Eastern Finland (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Mari Takalo, Rebekka Wittrahm, Benedikt Wefers, Samira Parhizkar, Kimmo Jokivarsi, Teemu Kuulasmaa, Petra Mäkinen, Henna Martiskainen, Wolfgang Wurst, Xianyuan Xiang, Mikael Marttinen, Pekka Poutiainen, Annakaisa Haapasalo, Mikko Hiltunen & Christian Haass. The Alzheimer’s disease-associated protective Plcγ2-P522R variant promotes immune functions. Molecular Neurodegeneration, 11 Sep 2020, DOI
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