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Un team di ricercatori della National University of Singapore (NUS) hanno creato la prima sonda fluorogenica con piccola molecola a due fotoni, che può diventare un utile strumento per la rapida valutazione del rischio potenziale di Parkinson.

La sonda a fluorescenza ad alta sensibilità può rilevare con elevata precisione l'attività dell'ossidasi B monoamino (MAO-B), un enzima che si trova a livelli elevati nei pazienti con Parkinson. Questa innovazione apre la strada allo sviluppo di tecnologie e dispositivi non invasivi e meno costosi, per aiutare a monitorare il rischio e la progressione del Parkinson.

Lo studio è stato condiretto dal professor Yao Shao Qin del Dipartimento di Chimica nella Facoltà di Scienze della NUS e dal Professore Associato Lim Kah Leong, del National Neuroscience Institute di Singapore e anche della School of Medicine Yong Loo Lin nel Dipartimento di Fisiologia della NUS. I risultati sono pubblicati nella rivista Nature Communications di questo mese.

Le ossidasi monoamine (MAO) sono enzimi che si trovano principalmente nel cervello umano. Le sue due isoforme - MAO-A e MAO-B - lavorano insieme per aiutare a mantenere l'equilibrio dei neurotrasmettitori nel cervello. Ma quando gli enzimi sono eccessivamente attivati, il cervello produce un livello eccessivo di sottoprodotti neurotossici, provocando disfunzioni neuronali che portano a disturbi psichiatrici e malattie neurodegenerative. Nel caso del Parkinson, si è constatato che l'espressione del MAO-B, ma non del MAO-A, è significativamente maggiore nel cervello dei pazienti e aumenta con l'età.

L'elevata attività della MAO-B, osservata costantemente nei pazienti con Parkinson, è stata proposta come un biomarcatore, ma mancavano adeguate sonde a piccola molecola per la rilevazione specifica della MAO-B nelle cellule e nei tessuti viventi. Alcune delle sonde esistenti per la MAO-B, basate sulla fluorescenza, richiedono l'aggiunta di reagenti attivanti, che possono influenzare le proprietà degli enzimi e ridurre la precisione del rilevamento, mentre altre sono in grado di distinguere precisamente tra MAO-B e la strettamente correlata MAO-A.

La sonda a piccola molecola progettata e sintetizzata dal team della NUS affronta queste inadeguatezze delle sonde esistenti. La loro sonda è molto sensibile e può rilevare la MAO-B specificamente con maggiore precisione. La marcatura fluorescente della sonda permette anche di rilevarla tramite tecniche di imaging ad alta risoluzione in tessuti e organi a profondità fino ad un millimetro, consentendo ai ricercatori di monitorare efficacemente le attività enzimatiche in vivo della MAO-B nei sistemi viventi. Tutto questo non era possibile in precedenza con le sonde MAO esistenti.

Lo studio ha anche scoperto che, nei pazienti con Parkinson, le attività della MAO-B sono presenti solo nei linfociti B umani (un tipo di globuli bianchi), ma non nei fibroblasti (cellule presenti di solito nei tessuti connettivi). "Questo suggerisce che l'attività delle MAO-B nelle cellule periferiche del sangue di un paziente potrebbe servire da biomarcatore accessibile ed economico per valutare il potenziale rischio di un individuo per questa malattia", ha detto il Prof associato Lim. Attualmente non esiste un biomarcatore affidabile per il Parkinson, sia per lo stato di malattia che per quello preclinico, eccetto le scansioni PET basate su dopamina, che sono costose e richiedono competenze altamente specializzate.

"La sonda può essere potenzialmente utile per monitorare la risposta del paziente al farmaco", ha detto il Professore Associato Louis Tan, Senior Consultant del Dipartimento di Neurologia dell'Istituto Nazionale di Neuroscienze, il cui team ha recentemente dimostrato in uno studio separato che l'uso a lungo termine di un inibitore della MAO-B riduce la progressione del Parkinson. La sonda non ha nemmeno una tossicità apparente nella maggior parte delle cellule di mammifero, così che si può usare per monitorare in vivo l'attività della MAO-B durante le varie fasi della malattia. Come tale, la sonda può anche diventare uno strumento utile per capire come progredisce il Parkinson nonché per lo sviluppo di farmaci.

"I risultati di questo studio forniscono importanti punti di partenza per l'utilizzo di tecniche di imaging a piccola molecola per esplorare ulteriormente la MAO-B a livello di organismo, e di fatto, aprono prospettive future per applicazioni diagnostiche basate su imaging non invasivo", ha detto il dottor Li Lin, il primo autore dello studio e collega post-dottorato nel laboratorio del Prof Yao.

Prossimi passi

Il team di ricerca della NUS intende approfondire le ricerche sulla sonda. Una delle priorità immediate è convalidare l'efficacia della sonda nel rilevare la MAO-B in un numero più ampio di campioni di pazienti, allo scopo di sviluppare eventualmente la sonda in un kit commerciale per monitorare la progressione del Parkinson. Il team ha anche recentemente ottenuto una sovvenzione dal National Medical Research Council di Singapore per perseguire uno studio con la sonda ed esaminare la relazione tra i geni chiave legati al Parkinson, e l'espressione/attività della MAO-B per capire meglio le cause della malattia e far luce sul ruolo della MAO-B in tutto questo.

Fonte:  National University of Singapore  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Lin Li, Cheng-Wu Zhang, Grace Y. J. Chen, Biwei Zhu, Chou Chai, Qing-Hua Xu, Eng-King Tan, Qing Zhu, Kah-Leong Lim, Shao Q. Yao. A sensitive two-photon probe to selectively detect monoamine oxidase B activity in Parkinson’s disease models. Nature Communications, 2014; 5 DOI: 10.1038/ncomms4276

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