La società farmaceutica americana Eli Lilly ha annunciato la scorsa settimana di aver visto risultati incoraggianti nella sperimentazione clinica del suo nuovo farmaco per il morbo di Alzheimer (MA). Secondo la società, il suo farmaco sperimentale, donanemab, ha mostrato in un esperimento di fase avanzata di rallentare del 35% il declino cognitivo. Mentre questi risultati sembrano promettenti, i dati completi non sono ancora stati rilasciati, quindi c'è ancora molto che non sappiamo.
Il donanemab funziona puntando un segno distintivo comune del MA nel cervello: le placche amiloidi. L'amiloide-beta (Aβ) è una proteina con un ruolo importante nella funzione cerebrale per tutte le persone. Ma nei pazienti con MA, l'Aβ diventa tossica: si raggruppa insieme e, interrompendo la connessione tra le cellule cerebrali e la loro funzione, porta a problemi cognitivi come la perdita di memoria.
Il donanemab usa il sistema immunitario del corpo per puntare queste placche amiloidi e rimuoverle dal cervello, e mentre lo fa, riesce anche a ridurre il declino legato alla malattia. Ma la cosa più significativa di questo nuovo farmaco è che si lega solo alle placche dannose già costituite, ignorando altre forme di Aβ.
L'esperimento è stato condotto su 1.182 persone che avevano i primi sintomi del MA e placche rilevabili nel cervello. La metà dei partecipanti ha ricevuto le prime tre dosi da 700 mg di donanemab per via endovenosa ogni 4 settimane, e poi dosi da 1400 mg ogni 4 settimane. L'altra metà dei partecipanti ha ricevuto un placebo.
La durata del trattamento di ciascun partecipante è stata determinata misurando le placche nel cervello. Hanno fermato il trattamento solo quando le placche nel loro cervello erano considerate eliminate. Poco più della metà dei partecipanti ha completato il corso di trattamento dopo un anno. Un ulteriore 20% dei partecipanti l'ha completato dopo 18 mesi, il che significa che il farmaco ha acquisito un certo livello di eliminazione della placca per il 72% dei partecipanti che hanno ricevuto il donanemab.
Quasi la metà dei partecipanti che hanno assunto donanemab non ha mostrato segni di aumento della gravità della malattia dopo un anno. In confronto, questo si è verificato solo per il 29% del gruppo placebo. È importante sottolineare che il donanemab ha anche dimostrato di rallentare del 35% il declino clinico e funzionale in tutti i casi di coloro che hanno seguito l'intero corso di donanemab, rispetto al gruppo placebo.
È stato anche dimostrato che, rispetto al gruppo placebo, i partecipanti che hanno assunto il farmaco avevano un calo minore del 40% della loro capacità di svolgere attività quotidiane a 18 mesi, insieme a un rischio inferiore del 39% di progredire alla fase successiva della malattia.
I ricercatori hanno quindi concentrato ulteriori analisi su altri 552 pazienti che avevano livelli alti di tau nel loro cervello (una piccola proteina che viene generalmente usata come marcatore della progressione e della gravità del MA). Hanno scoperto che, quando i dati sono stati combinati con i partecipanti che avevano livelli intermedi di tau, il declino cognitivo è stato rallentato del 22%, rispetto al 35% per la coorte di studio iniziale.
Tuttavia, l'esperimento ha anche mostrato che il farmaco aveva degli effetti collaterali. Ad esempio, circa il 24% dei partecipanti ha avuto gonfiore del cervello, mentre il 31% ha avuto microemorragie. Questi effetti collaterali sono stati pericolosi in circa l'1,6% dei casi, portando a tre casi di morte.
Come si misura
Nel complesso, questi risultati sembrano incoraggianti. Ma è importante notare che i risultati completi dell'esperimento di Fase 3 del donanemab devono ancora essere pubblicati, quindi è meglio aspettare fino ad allora per capire di più su questo farmaco.
Il donanemab non è il primo farmaco sviluppato che punta l'amiloide. Altri due farmaci con un meccanismo simile sono stati approvati negli ultimi due anni. Ma entrambi hanno avuto risultati in qualche modo diversi rispetto al donanemab.
Il primo farmaco, chiamato aducanumab, ha portato alla riduzione delle placche nel cervello. Ma ci sono state polemiche quando si sono verificati i risultati dello studio, in quanto l'efficacia del farmaco era significativa solo quando venivano esclusi (o inclusi) dall'analisi alcuni sottogruppi di pazienti, come quelli che avevano abbandonato. Il farmaco è poi stato approvato, nonostante il fatto che il suo beneficio clinico fosse poco dimostrato.
L'altro farmaco, lecanemab, che è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti all'inizio di quest'anno, ha dimostrato di ridurre sia le placche che il declino legato alla malattia nel MA precoce. I partecipanti allo studio del lecanemab hanno avuto un rallentamento del 27% del tasso di declino cognitivo dopo 18 mesi di trattamento. È stato anche dimostrato che dopo il trattamento il farmaco rallenta del 37% il calo in un valore della vita quotidiana, rispetto al gruppo placebo. Ma mentre il lecanemab ha risultati relativamente peggiori del donanemab, ha anche una percentuale inferiore di incidenti avversi.
Sebbene i risultati del donanemab possano essere promettenti per chiunque abbia la diagnosi di MA o che potrebbe essere a rischio, ci sono ancora molti ricercatori che non sanno, per esempio, perché il donanemab sembra funzionare diversamente in persone diverse. Al momento non ci sono dati che mostrano quali pazienti possono trarre più benefici da questo trattamento.
L'unica eccezione a questo sono i dati che mostrano che pazienti con malattia meno grave (come indicato dai livelli di tau e dai sintomi) hanno avuto più benefici di quelli con una malattia più grave. Ciò suggerisce che il donanemab potrebbe funzionare meglio se somministrato a pazienti che hanno placche amiloidi iniziali.
Inoltre, non abbiamo ancora modo di sapere quali pazienti sono più a rischio di sviluppare effetti collaterali pericolosi, né se il donanemab in pazienti senza sintomi, ma con placche stabilite, può agire come prevenzione. Infine, non sappiamo nemmeno se o quando le placche possono riapparire o se questi effetti sono permanenti.
Ulteriori studi dovranno concentrarsi sullo studio di queste incognite, insieme a esaminare ciò che rende questo trattamento efficace. Tuttavia, i risultati di questo studio chiariscono che intervenire precocemente, e puntare i cambiamenti giusti nel cervello al momento giusto, è la chiave quando in termini di MA. In effetti, forse combinati con i biomarcatori di rischio del MA, i nuovi farmaci possono consentire agli scienziati di fermare la malattia prima della sua partenza.
Fonte: Eleftherite Kodosaki (ricercatrice Cardiff University) in Conversation (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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