Esperienze e opinioni

Ci ha lasciato a 73 anni lo scienziato che, con un approccio centrato su una famiglia, ha ribaltato il lavoro sulla perdita di memoria in mezza età.

Il neurologo colombiano Francisco Lopera, morto di cancro il 10 settembre scorso all'età di 73 anni, ha cambiato il corso della ricerca sul morbo di Alzheimer (MA), sia con approfondimenti sul suo meccanismo che con il suo approccio personale a lungo termine, incentrato sulla famiglia. Ha incontrato migliaia di persone di una singola famiglia, analizzando le loro storie per tracciare la demenza ereditaria.

Questo livello di fiducia dottore-paziente è diventato la base per una sperimentazione clinica in cui, per la prima volta, ha accettato di partecipare un singolo ampio parentado. Ha identificato una mutazione responsabile del MA ad esordio precoce. La dimensione della famiglia ha anche dato l'opportunità di rilevare, in un piccolo numero dei suoi membri, geni protettivi rari che possono ritardare di decenni l'inizio della malattia.

Per la stragrande maggioranza dei casi di MA la causa rimane sconosciuta. I casi legati a mutazioni singole sono rari, ma la maggior parte di ciò che sappiamo della malattia deriva da loro. Trovando una tale mutazione, presente alla nascita, che porta alla demenza circa 45 anni dopo, Lopera e i suoi colleghi hanno contribuito a scoprire i percorsi biochimici della malattia. Hanno anche fatto progressi verso un trattamento della malattia che colpisce oltre il 10% degli over-65 ed è tra le principali cause di morte a livello globale.

Lopera è nato nella piccola città di Aragón nel nord -ovest della Colombia e si è formato in medicina nella vicina Università di Antioquia nella capitale provinciale Medellín, dove ha trascorso tutta la sua carriera. All'epoca, i medici appena laureati avevano di fronte un anno di servizio sociale obbligatorio, chiamato rural. Lopera lo trascorse vicino al confine con Panama, dove ha trovato situazioni insolite, come i pipistrelli vampiri che diffondono la rabbia nei bambini.

Nel 1982, all'inizio della pratica neurologica a Medellín, e sempre curioso di conoscere casi insoliti, si imbatté in un uomo di 47 anni con demenza di mezza età, una malattia presente da diverse generazioni nella famiglia dell'uomo. Per un decennio, Lopera e la sua collega, la psicologa Lucia Madrigal, hanno viaggiato nelle campagne di Antioquia e in profondità nei barrios (quartieri) di Medellín, dove hanno sentito ripetutamente di perdita di memoria ad esordio precoce che colpiva le persone che, come scoperto dopo, facevano parte della stessa famiglia. Hanno messo insieme un vasto albero genealogico, che ha rivelato che, in media, il 50% della prole di un genitore colpito sviluppa la malattia. Questo modello suggeriva con forza che un gene mutato fosse responsabile.

Nel 1989, ho incontrato Lopera a Bogotá. Mi ha mostrato l'albero genealogico e abbiamo immediatamente iniziato una collaborazione che sarebbe durata 35 anni. Senza indagini post mortem, la causa della perdita di memoria era sconosciuta. Con qualche difficoltà, Lopera ha convinto una famiglia a consentire a una tale indagine. Un neuropatologo è volato a casa mia a Boston, nel Massachusetts, con il cervello di un membro colpito della famiglia che era morto. Abbiamo osservato i tratti distintivi del MA: depositi di proteina amiloide-β (placche senili) e aggregati di proteina tau all'interno dei neuroni (grovigli neurofibrillari).

Lopera ha poi fondato una preziosa banca cerebrale a Medellín che oggi ha più di 500 cervelli. Durante gli anni '80 e l'inizio degli anni '90, molti membri della famiglia hanno contribuito con campioni di sangue. Nonostante la fornitura inaffidabile di elettricità durante gli anni della guerra civile in Colombia, è stato estratto abbastanza DNA per individuare una mutazione nel gene della presenilina. È ora nota come mutazione paisa, dal nome delle persone che vivono nella regione.

Una donna portatrice della mutazione non aveva la demenza nemmeno verso i 75 anni, quando è morta di melanoma. Uno studio di scansione ha rivelato che il suo cervello era carico di placche senili ma aveva pochissimi grovigli neurofibrillari. Chiaramente la sua resilienza alla demenza e la scarsità di grovigli, nonostante il grande carico di amiloide, indicava che c'erano meccanismi protettivi al lavoro.

La diagnosi genetica ha permesso di identificare i portatori prima che sviluppassero sintomi, aumentando la possibilità di ritardare o impedirli in uno studio clinico che puntava la patologia sottostante. Ma le famiglie avrebbero accettato di partecipare? In un'area in cui la stregoneria, conosciuta a livello locale come brujería, aveva più dominio del sistema medico, e in cui le persone stigmatizzavano la malattia come bobera, o 'follia', Lopera presentava delicatamente la logica e l'evidenza della scienza biomedica.

Fiducia e confidenza in lui delle famiglie hanno portato ad un'alta iscrizione e al tasso di abbandono più basso di qualsiasi esperimento di MA fatto finora. Sfortunatamente, come spesso accade a questa malattia, il farmaco non ha mostrato efficacia. Ma l'approccio di Lopera ha facilitato gli studi clinici della prossima generazione di farmaci. Ha anche messo la neuroscienza colombiana in prima linea nella ricerca sulla neurodegenerazione.

Da allora il team di ricerca di Lopera ha scoperto numerose mutazioni rare che causano condizioni neurodegenerative, alcune che colpiscono le famiglie numerose. La mescolanza di popolazioni spagnole, africane e indigene presente in Colombia negli ultimi 500 anni ha creato un'enorme diversità genetica diffusa in tutta la popolazione, con grandi segmenti di DNA da ogni ascendenza.

Dopo che i Conquistadores spagnoli sono arrivati nelle Americhe nel 1492, la popolazione indigena è stata decimata da malattie. Alcuni di coloro che sono sopravvissuti portavano rare mutazioni che differivano in ogni regione del paese, perfino in ogni piccola città. Man mano che le popolazioni si espandevano rapidamente, così faceva anche la frequenza delle rare mutazioni locali. Questi mini colli di bottiglia hanno portato a una mappa genetica della malattia che corrisponde alla mappa geografica.

L'approccio di Lopera, costruito sulla sua filosofia "Non sono loro a venire da noi; siamo noi che andiamo da loro", ha prodotto buona scienza e benevolenza, aprendo la strada a nuovi studi clinici e alla scoperta di varianti protettive rare.