Esperienze e opinioni

Da decenni i ricercatori stanno concentrando l'attacco all'Alzheimer su due proteine: amiloide-beta e tau. Il loro accumulo nel cervello è spesso un indicatore che definisce la malattia. Il pensiero corrente è: sbarazzati dell'amiloide e della tau, e i pazienti dovrebbero andare meglio.

Ma un esperimento di farmaco dopo l'altro ha fallito nel migliorare la memoria, l'agitazione e l'ansia dei pazienti. L'esperimento di un farmaco che rimuove l'amiloide è sembrato addirittura peggiorare alcuni pazienti. I fallimenti suggeriscono che i ricercatori stanno ignorando qualcosa.

Una serie di osservazioni e risultati di ricerche recentemente pubblicati hanno suggerito un percorso un po' diverso per la progressione del morbo di Alzheimer (MA), offrendo nuovi modi per attaccare una malattia che ruba ricordi e devasta la vita a 5,7 milioni di americani e alle loro famiglie.

Un primo indizio che suggeriva la necessità di guardare più lontano era un'attenta ispezione della pandemia di influenza mondiale del 1918, che ha lasciato i sopravvissuti con una maggiore probabilità di sviluppare in seguito il MA o il Parkinson. Un secondo sentore è venuto dalla scoperta che l'amiloide del MA e la proteina alfa-sinucleina che caratterizza il Parkinson sono antimicrobici, cioè aiutano il sistema immunitario a combattere gli invasori.

La terza prova è stata la scoperta degli ultimi anni, con il numero maggiore di geni di MA identificati, che quasi tutti hanno orme nel sistema immunitario. Infine, i neuroscienziati hanno prestato attenzione alle cellule che erano viste come cellule ausiliarie, 'aiutanti' o 'bambinaie'. Sono giunti a riconoscere che queste cellule cerebrali, chiamate microglia e astrociti, hanno un ruolo centrale nella funzione cerebrale, correlata intimamente al sistema immunitario.

Tutti questi indizi puntano alla conclusione che sia il MA che il Parkinson potrebbero essere il risultato della neuroinfiammazione, in cui il sistema immunitario del cervello è uscito di testa. "L'evidenza che l'infiammazione guidi questa malattia è enorme", dice Paul Morgan, professore di immunologia e membro del Systems Immunity Research Institute dell'Università di Cardiff nel Galles. "Ha molto senso in termini biologici".

Il processo esatto rimane poco chiaro. In alcuni casi, la scintilla che inizia il processo patologico potrebbe essere una sorta di insulto, forse un virus che passa, un microbo intestinale o un'infezione latente. O forse in alcune persone, il semplice invecchiamento, l'aggiunta di alcuni chili o lo stress eccessivo potrebbero innescare un'infiammazione che provoca una cascata di eventi dannosi.

Questa teoria spiegherebbe anche uno dei più grandi misteri sul MA: perché alcune persone possono avere cervelli intasati di placche amiloidi e grovigli tau e continuare a pensare e comportarsi in modo del tutto normale? "Ciò che rendeva le persone resistenti era la mancanza di neuroinfiammazione", dice Rudolph Tanzi, professore di neurologia alla Harvard Medical School e uno dei leader di questa nuova visione del MA. Il loro sistema immunitario continuava a funzionare normalmente, quindi sebbene la scintilla fosse accesa, l'incendio della foresta non è mai partito, dice.

Nell'analogia del fuoco di Tanzi, è l'infezione o l'insulto ad accendere il cerino dell'amiloide, innescando il fuoco nel bosco. Man mano che amiloide e tau si accumulano, iniziano a interferire con le attività del cervello e uccidono i neuroni, causando uno stato infiammatorio che deteriora la memoria e le altre capacità cognitive. Ciò implica, dice, che non è sufficiente trattare solo le placche di amiloide, come hanno fatto la maggior parte delle precedenti sperimentazioni sui farmaci. "Se cerchi di trattare le placche in quelle persone, è come cercare di spegnere l'incendio della foresta spegnendo un fiammifero".

Accendere il fuoco

Uno studio pubblicato all'inizio di quest'anno ha scoperto che la malattia delle gengive (gengivite) potrebbe essere il cerino che scatena questa deflagrazione neuroinfiammatoria, ma Tanzi non è ancora convinto. Lo studio era troppo piccolo per essere decisivo, dice. Inoltre, ha cercato di trovare un collegamento e non ha trovato nulla.

Altre ricerche hanno suggerito che il virus dell'herpes potrebbe dare il via a questa spirale discendente, e lui attualmente sta studiando se anche l'inquinamento atmosferico può farlo. Egli pensava che l'amiloide impiegasse anni per svilupparsi, ma l'anno scorso è stato coautore di una ricerca collegata a quella dell'herpes, che mostrava che le placche di amiloide possono apparire letteralmente dalla sera alla mattina.

Non è chiaro se i microbi - sia per l'herpes che per la gengivite - entrano nel cervello o se l'infiammazione in altre parti del corpo innesca la patologia, dice Jessica Teeling, professoressa di neuroimmunologia sperimentale all'Università di Southampton, in Inghilterra. Se i microbi hanno un impatto senza entrare nel cervello o nel midollo spinale - rimanendo nel cosiddetto sistema nervoso periferico - potrebbe essere possibile curare il MA senza dover attraversare la barriera emato-encefalica, afferma la Teeling.

Anche la genetica ha chiaramente un ruolo nel MA. Casi rari di Alzheimer che si verificano in età relativamente giovane derivano dall'aver ereditato un singolo gene dominante. Un'altra variante di un gene che trasporta i grassi nelle cellule cerebrali, l'APOE4, aumenta il rischio del più tipico MA a insorgenza tardiva.

Negli ultimi 5 anni circa, studi su decine di migliaia di persone hanno esaminato il genoma umano per altri fattori di rischio genetici. Circa 30 geni sono saltati fuori, secondo Alison Goate, professoressa di neurogenetica e direttrice del Centro Loeb per l'Alzheimer della Icahn School of Medicine del Mt Sinai di New York.

La Goate, che è stata coinvolta in alcuni di questi studi, afferma che questi geni sono tutti coinvolti nel modo in cui il corpo risponde ai detriti tissutali, per eliminare le sostanze rimaste dopo infezioni, morte cellulare e insulti simili. Quindi, forse le persone con alto rischio genetico non riescono ad far fronte bene ai detriti che si accumulano nel cervello dopo un'infezione o un'altra offesa, portando a una spirale più rapida nel MA.

"Qualunque sia l'innesco, la risposta a livello tissutale a tale innesco è geneticamente regolata e sembra essere al centro del rischio genetico di MA", dice. Quando le microglia (cellule immunitarie del cervello) sono attivate in risposta al danno tissutale, sono attivati anche questi geni e l'APOE. "Come le microglia rispondono a questo danno tissutale: questo è il cuore della regolazione genetica del rischio di MA", dice.

Ma l'APOE4 e altri geni fanno parte del genoma per la vita, quindi perché il MA e il Parkinson colpiscono soprattutto le persone anziane? chiede Joel Dudley, professore di genetica e genomica, anch'egli del Mt Sinai. Pensa che la risposta sia probabilmente l'infiammazione, non da una singola causa per tutti, ma da diversi fattori scatenanti del sistema immunitario in individui diversi. Le nuove tecnologie, che consentono ai ricercatori di esaminare l'attività immunitaria aggregata di una persona, dovrebbero aiutare a fornire alcune di quelle risposte, dice.

Morgan di Cardiff sta sviluppando un pannello di marcatori infiammatori presenti nel sangue per predire l'insorgenza di MA prima che si faccia molto danno nel cervello, una possibile diagnosi che potrebbe indicare la necessità di una terapia antiinfiammatoria

Fili simili

Un processo infiammatorio simile è probabilmente in gioco anche nel Parkinson, afferma Ole Isacson, professore di Neurologia alla Harvard Medical School. Isacson indica un altro indizio sul ruolo dell'infiammazione nel Parkinson: le persone che assumevano regolarmente farmaci antinfiammatori come l'ibuprofene sviluppano la malattia uno o due anni dopo la media. Mentre altri ricercatori si sono concentrati esclusivamente sulla genetica, Isacson ha scoperto che le prove suggerivano che l'ambiente ha un impatto sostanziale su chi aveva il Parkinson.

Nel 2008-09, Isacson ha lavorato con uno studente post-dottorato su un esperimento che cercava di capire chi arriva prima nel processo della malattia: l'infiammazione o la morte dei neuroni produttori di dopamina, la sostanza chimica coinvolta nella trasmissione dei segnali tra le cellule nervose. Lo studente ha innescato prima l'infiammazione nel cervello di alcuni roditori con molecole da batteri gram-negativi e poi ha danneggiato i neuroni che producono dopamina. In un altro gruppo di roditori, ha danneggiato prima i neuroni e poi ha introdotto l'infiammazione. Quando l'infiammazione è arrivata prima, le cellule sono morte in massa, proprio come succede nel Parkinson. I ricercatori hanno riportato su The Journal of Neuroscience che il blocco dell'infiammazione ha impedito la loro scomparsa.

Anche altre malattie neurodegenerative hanno legami con il sistema immunitario. Nella sclerosi multipla (SM), che di solito colpisce i giovani, il sistema immunitario attacca l'isolamento intorno alle cellule nervose, rallentando la trasmissione dei segnali nel corpo e nel cervello. Il fluido spinale delle persone con SM include anticorpi e alti livelli di globuli bianchi, indicando che il sistema immunitario è in subbuglio, anche se non è chiaro se l'attivazione del sistema immunitario sia la causa o il risultato della SM, dice Mitchell Wallin, che dirige i Veterans Affairs Multiple Sclerosis Centers of Excellence.

Le persone con anticorpi al virus Epstein-Barr nel loro sistema immunitario, specialmente se hanno preso il virus nella tarda adolescenza o nella prima età adulta, corrono un rischio maggiore di sviluppare la SM, a conferma dell'idea che l'infezione ha un ruolo nella SM.

Grazie ai nuovi farmaci e ai miglioramenti nella lotta alle infezioni, le persone con SM vivono più a lungo. Questa maggiore longevità li mette a rischio di malattie neurologiche dell'invecchiamento, compreso MA e Parkinson, dice Wallin. La mancanza di dati non ha chiarito se le persone con SM hanno lo stesso rischio, più alto o più basso per queste malattie, rispetto alla popolazione generale. "Stiamo iniziando a esplorare proprio adesso quant'è comune", dice Wallin.

E adesso, a breve?

Ci vorranno anni prima che il concetto di neuroinfiammazione possa essere completamente testato, ma ci sono già alcuni farmaci rilevanti in fase di sviluppo. Una start-up (INmune Bio) in California, ha recentemente ricevuto una sovvenzione di $ 1 milione dall'Alzheimer's Association per sviluppare il XPro1595, un farmaco che ha come obiettivo la neuroinfiammazione. La società inizierà la prima sperimentazione clinica questa primavera, trattando 18 pazienti con MA da lieve a moderato che mostrano anche segni di infiammazione.

L'azienda progetta di testare il sangue, i sottoprodotti della respirazione e il liquido spinale cerebrale, oltre a condurre scansioni cerebrali per cercare cambiamenti nei marcatori infiammatori. Questo primo esperimento esplorerà solo se il XPro1595 può tranquillamente far cadere l'infiammazione e cambiare comportamenti come depressione e disturbi del sonno. Il CEO e cofondatore della compagnia, Raymond Tesi, afferma di aspettarsi di vedere migliorare questi indicatori, anche nel breve periodo di test di 3 mesi.

Il modo migliore per evitare il morbo di Alzheimer è di impedire proprio che inizi, il che potrebbe richiedere di tenere al minimo l'infiammazione cerebrale, in particolare in età avanzata. Le misure preventive sono già ben note: mangia cibi sani, dormi bene, fai attività fisica regolare, minimizza lo stress ed evita di fumare e bere pesantemente.

Non puoi fare nulla per la tua genetica, ma avere uno stile di vita sano aiuterà a controllare la tua eredità, dice Tanzi, che, insieme a Deepak Chopra, ha scritto un libro sull'argomento, The Healing Self: A Revolutionary New Plan to Supercharge Your Immunity and Stay Well for Life (l'io curativo: un nuovo piano rivoluzionario per potenziare la tua immunità e stare bene per la vita). "È importante tenere quel punto di regolazione più alto possibile".