Ricerche

Aumentare i livelli del neurotrasmettitore noradrenalina con l'atomoxetina, un farmaco per l'ADHD riproposto, può essere un modo per mettere in stallo la neurodegenerazione delle persone con i primi segni di Alzheimer, secondo uno studio condotto all'Emory University di Atlanta in Georgia. I risultati sono stati pubblicati il ​​17 dicembre nella rivista Brain.

Grafica: Alexandr Mitiuc

Questo è uno dei primi studi clinici pubblicati a mostrare un effetto significativo sulla proteina tau, che forma grovigli neurofibrillari nel cervello con il morbo di Alzheimer (MA). In 39 persone con lieve decadimento cognitivo (MCI, mild cognitive impairment), un trattamento di sei mesi con atomoxetina ha ridotto i livelli di tau nel liquido cerebrospinale (CSF) dei partecipanti allo studio e ha normalizzato altri marcatori di neuroinfiammazione.

Lo studio punta a una strategia alternativa di farmaci contro il MA, che non si basa su anticorpi contro la tau o l'amiloide-beta (Aβ) l'altra proteina legata al MA. Un farmaco approvato di recente dalla FDA (l'adacanumab) punta l'Aβ, ma i suoi benefici sono controversi tra gli esperti del settore.

Secondo i ricercatori dell'Emory. sono giustificati studi più ampi e più lunghi sull'atomoxetina nell'MCI e nel MA. Il farmaco non ha avuto un effetto significativo sulla cognizione o su altri esiti clinici, il che era previsto, data la durata relativamente breve dello studio.

L'autore senior David Weinshenker PhD, professore di genetica umana alla Emory University, dice:

“Uno dei principali vantaggi dell'atomoxetina è che è già approvata dalla FDA e nota per essere sicura. Gli effetti benefici dell'atomoxetina sull'attività della rete cerebrale e sui marcatori di infiammazione del CSF meritano ottimismo”.

Il primo autore Allan Levey MD/PhD, professore di neurologia alla Emory University e direttore del Goizueta Institute, dice:

“Siamo incoraggiati dai risultati dello studio. Il trattamento è sicuro, ben tollerato nei soggetti con MCI, e modula il neurotrasmettitore noradrenalina nel cervello, proprio come avevamo ipotizzato. Inoltre, i nostri studi esplorativi mostrano risultati promettenti sulle scansioni e sui biomarcatori del fluido spinale che devono essere seguiti in studi più ampi, con periodi più lunghi di trattamento”.

I ricercatori della Emory hanno scelto l'atomoxetina, che è disponibile in commercio come Strattera, con l'obiettivo di aumentare i livelli cerebrali di noradrenalina, nell'ipotesi che potesse stabilizzare una regione vulnerabile del cervello contro la neurodegenerazione correlata al MA.

La noradrenalina (o norepinefrina) è prodotta principalmente dal locus ceruleus, una regione del tronco cerebrale che sembra essere la prima a dimostrare la patologia del MA, anche in persone sane di mezza età. Si ritiene che la norepinefrina riduca l'infiammazione e incoraggi le cellule spazzine, chiamate microglia, a rimuovere gli aggregati di proteine ​​come l'Aβ e la tau. Aumentare i livelli di noradrenalina ha avuto effetti positivi sulla cognizione e sulla patologia nei topi modello di MA.

“Una cosa che potrebbe sembrare ovvia, ma è assolutamente essenziale, è stata la nostra scoperta che l'atomoxetina ha aumentato profondamente i livelli di noradrenalina nel CSF in questi pazienti”, spiega Weinshenker. “Per molti farmaci ed esperimenti, è molto difficile dimostrare l'ingaggio del bersaglio. Noi siamo riusciti a valutare direttamente l'ingaggio del bersaglio”.

Weinshenker ha anche sottolineato che il processo è cresciuto nella ricerca pre-clinica condotta su modelli animali, che hanno dimostrato il potenziale della noradrenalina:

“L'intera idea di usare l'atomoxetina per il trattamento del MCI e del MA è venuto dalla ricerca che ha usaato dei roditori per modellare e manipolare gli aspetti di questi disturbi, e non sarebbe stato possibile senza finanziamenti dal National Institutes of Health, dell'Alzheimer's Association, dell'Alzheimer's Drug Discovery Foundation, e di donatori. Sostenere la ricerca sugli animali è fondamentale per le scoperte biomediche nel campo delle neurodegenerazioni”.

Lo studio è stato condotto alla Emory tra il 2012 e il 2018 con un progetto incrociato, in modo tale che la metà del gruppo ha ricevuto atomoxetina per i primi sei mesi e l'altra metà un placebo, e poi le parti si sono invertite. È possibile che i partecipanti che hanno ricevuto atomoxetina per i primi sei mesi abbiano sperimentato effetti di trascinamento dopo il trattamento interrotto, così il loro secondo periodo di sei mesi non era necessariamente puro placebo.

I partecipanti allo studio avevano tutti una diagnosi di MCI e marcatori di progressione potenziale al MA nel loro CSF, in base alla misurazione della tau e dell'Aβ. Maggiori informazioni sui criteri di inclusione disponibili su clinicaltrials.gov.

I ricercatori hanno misurato i livelli di decine di proteine ​​nel CSF dei partecipanti; la riduzione della tau dal trattamento con atomoxetina era piccola (circa il 5% su sei mesi) ma se sostenuta, potrebbe avere un effetto maggiore sulla patologia del MA. Non è stato osservato alcun effetto significativo sull'Aβ.

Inoltre, nei partecipanti che assumevano atomoxetina, i ricercatori sono riusciti a rilevare un aumento del metabolismo nel lobo temporale mediale, cruciale per la memoria, tramite scansioni cerebrali PET (tomografia ad emissione di positroni).

I partecipanti allo studio hanno iniziato con una dose bassa di atomoxetina e l'hanno aumentata fino alla dose più alta di 100 mg al giorno. I partecipanti hanno sperimentato perdita di peso (4 kg in media) e un aumento della frequenza cardiaca (circa 5 battiti al minuto) mentre prendevano atomoxetina, ma non hanno mostrato un aumento significativo della pressione sanguigna. Alcune persone hanno riferito effetti collaterali come sintomi gastrointestinali, secchezza della bocca o vertigini.

La FDA ha approvato nel 2002 l'atomoxetina per l'ADHD (attention deficit hyperactivity disorder, disturbo di deficit dell'attenzione e iperattività) per bambini e adulti, e il farmaco ha dimostrato di essere sicuro negli anziani. È considerato a basso potenziale di abuso, in confronto con gli stimolanti convenzionali che vengono in genere prescritti per l'ADHD.

Guardando al futuro, è ora possibile vedere con la risonanza magnetica l'integrità del locus ceruleus nelle persone viventi, quindi potrebbe essere una parte importante di un più ampio studio successivo, dice Weinshenker. Gli effetti dell'atomoxetina sono stati studiati di recente nelle persone con Parkinson, e i benefici sembrano essere maggiori in coloro che hanno una integrità ridotta del locus ceruleus.