Ricerche

I risultati di uno studio danno informazioni sul ruolo degli inibitori dell'enzima PDE nel contribuire alla perdita di memoria precoce e all'Alzheimer

PDE4D5 nel nucleo dei neuroni dell'ippocampo prima (a sinistra) e dopo (destra) l'attivazione del recettore dell'adrenalina.

Il processo attraverso il quale si formano i ricordi nella regione cerebrale dell'ippocampo è complesso. Si basa su una coreografia precisa di interazioni tra neuroni, neurotrasmettitori, recettori ed enzimi. Un nuovo studio sui topi, guidato da ricercatori della University of California Davis di Sacramento/California pubblicato su Science Signaling, ha identificato un intricato processo molecolare che coinvolge l'espressione genica nei neuroni, che sembra avere un ruolo cruciale nel consolidare la memoria.

“Questo è un meccanismo entusiasmante. Mostra che un enzima come il fosfodiesterasi (PDE) è cruciale per controllare l'espressione genica necessaria per il consolidamento della memoria", ha affermato Yang K. Xiang, professore nel Dipartimento di Farmacologia e autore senior dello studio.

La ricerca di Xiang si concentra sulla comprensione del modo in cui la disregolazione o la compromissione dei meccanismi cellulari e molecolari nel cuore e nel cervello può portare a malattie come l'insufficienza cardiaca e il morbo di Alzheimer (MA).

Diversi fasi nel neurone sembrano cruciali per la memoria

Il nuovo studio si concentra sul sistema adrenergico centrale. La capacità di prestare attenzione, che è essenziale per l'apprendimento e la memoria, è controllata dal sistema adrenergico centrale nel cervello. Per comprendere i componenti fondamentali per la memoria, i ricercatori hanno esaminato i 'recettori adrenergici beta-2', presenti in diversi tipi di cellule in tutto il corpo, e anche sulle cellule nervose nella regione dell'ippocampo del cervello.

I ricercatori mostrano che quando i 'recettori adrenergici beta-2' vengono attivati, attraverso una serie di passaggi molecolari noti come via di segnalazione, stimolano il nucleo del neurone per esportare un enzima, il fosfodiesterasi 4D5 (PDE4D5). Studi precedenti avevano riconosciuto un ruolo del PDE4D5 nella promozione dell'apprendimento e della memoria.

La mancanza di fosforilazione porta a una cattiva memoria

Un passo cruciale per stimolare questa espressione genica legata alla memoria (l'esportazione di PDE4D5) sembra essere l'attaccamento di un gruppo di fosfato (fosforilazione) al recettore. Ciò è realizzato dall'enzima 'chinasi'. Il chinasi coinvolto in questo caso è il 'chinasi recettore della proteina-G'.

I ricercatori hanno usato topi geneticamente alterati per verificare se era necessaria la fosforilazione dei recettori adrenergici beta-2 da parte del 'chinasi recettore della proteina-G' per ottenere l'espressione genica, cioè per l'esportazione dell'enzima PDE4D5. I topi mancavano di un sito di fosforilazione sui loro recettori adrenergici beta-2, il che significa che i loro neuroni non potevano seguire la normale via di segnalazione quando i recettori venivano attivati.

I ricercatori hanno scoperto che, come previsto, questi topi geneticamente modificati hanno mostrato una cattiva memoria relativa allo spazio e alla posizione. Questa è la stessa via di memoria che viene interrotta durante le prime fasi del MA. Tuttavia, quando ai topi con problemi di memoria è stato somministrato un farmaco noto per inibire il PDE4 (paragonabile all'enzima PDE4D5 che normalmente sarebbe esportato), hanno avuto un aumento della capacità di apprendere e trattenere i ricordi.

“L'espressione genica forma il fondamento materiale della memoria nel cervello. Se non hai un'espressione genica, non avrai memoria", ha spiegato Xiang.

Risultati contrastanti per gli inibitori del PDE nel MA

Si sta sperimentando l'uso di inibitori del PDE per il MA. Gli studi sull'inibitore PDE5 sildenafil (Viagra), hanno avuto risultati contrastanti. Uno studio dei NIH del 2021 ha scoperto che il Viagra era associato a un rischio ridotto di MA, ma uno studio successivo ha scoperto che il Viagra non era associato a un rischio inferiore di MA.

"Dobbiamo capire cosa sta causando una deterioramento nelle malattie come il MA, in modo da poter trovare interventi che consentano ai pazienti di riguadagnare capacità o rallentare la progressione della malattia", ha affermato Xiang. "Questo studio evidenzia il potenziale degli inibitori del PDE nel salvare la memoria nei pazienti di MA".