Ricerche

Scienziati del St. Jude Children's Research Hospital hanno scoperto che un sottoinsieme di cellule T CD8+ nel cervello riduce l'attivazione delle microglia e limita la patologia in topi modello di Alzheimer.

Circa 5,8 milioni di americani hanno attualmente il morbo di Alzheimer (MA), una condizione neurodegenerativa associata al progressivo declino cognitivo, con perdita di memoria. Nel cervello di individui con MA si formano degli aggregati proteici, composti da amiloide-beta (Aβ) o altre proteine. Queste placche Aβ sembrano contribuire significativamente alla malattia.

Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital hanno scoperto un sottoinsieme di cellule immunitarie che sembra rallentare questo accumulo di placca Aβ e delle proteine chiave coinvolte nel processo. I risultati sono stati pubblicati su Nature Immunology.

"Le persone in genere pensano al ruolo unico del sistema immunitario di difesa dall'infezione batterica o virale, sebbene vi sia un crescente interesse per il suo contributo nelle malattie neurodegenerative", ha affermato il primo coautore Jordy Saravia PhD del dipartimento di immunologia. "Abbiamo scoperto un importante asse di comunicazione delle cellule immunitarie che è protettivo in un modello di MA".

Le microglia sono cellule immunitarie nel cervello responsabili [anche] della pulizia delle placche di Aβ. Man mano che la malattia avanza, le microglia possono perdere la capacità di rimuovere queste placche e invece producono mediatori infiammatori che possono accelerare la progressione della placca Aβ.

Il team del St. Jude ha scoperto che l'accumulo di un altro sottotipo di cellule immunitarie, chiamate cellule T CD8+, è essenziale per rallentare questo processo, interagendo con le microglia. Questa interazione, a sua volta, è importante per limitare il carico di Aβ e preservare la memoria nei topi modello della malattia.

"Il nostro studio è il primo a dimostrare che una sottopopolazione di cellule T CD8+ può essere protettiva in topi modello del MA", ha dichiarato l'altra prima coautrice Wei Su PhD del St. Jude. "Nel proseguo, potremmo essere in grado di estendere questo lavoro per trovare un intervento efficace per le malattie neurodegenerative".

Ruoli opposti delle cellule immunitarie nel MA

Ricerche precedenti avevano stabilito ruoli complessi per le cellule T e per altre cellule del sistema immunitario nel MA. In particolare, i gruppi di ricerca hanno suggerito, con altri sistemi sperimentali, che alcune cellule T con funzioni infiammatorie, peggiorano la malattia. Tuttavia, gli scienziati di St. Jude hanno dimostrato che cellule T CD8+ con caratteristiche soppressive si accumulano nel cervello dei topi modello e dei pazienti con MA, evidenziando che le cellule T hanno un ruolo complesso in questa malattia.

"Abbiamo dimostrato che le cellule T CD8+ possono avere un ruolo protettivo contro la patogenesi della malattia di Alzheimer, sebbene ci siano anche prove di un ruolo opposto", ha affermato l'autore senior Hongbo Chi PhD, del dipartimento di immunologia del St. Jude. "I nostri risultati dimostrano la necessità di comprendere meglio queste complesse interazioni neuroimmunitarie per migliorare gli esiti per questa malattia neurodegenerativa".

Per capire come le cellule T ritardano la progressione dei sintomi nei topi modello di MA, il gruppo del St. Jude ha cercato l'interazione molecolare più abbondante tra le cellule T CD8+ e le microglia, trovando una proteina sulla superficie delle cellule T CD8+, la CXCR6, che interagisce con la proteina CXCL16 espressa dalle microglia.

Una stretta di mano molecolare rallenta il MA

Le due proteine di superficie, CXCR6 e CXCL16, hanno essenzialmente messo in contatto le due cellule, comunicando in entrambe le direzioni. Proprio come la fermezza di una stretta di mano umana può trasmettere informazioni, così fa anche l'interazione di queste due proteine all'esterno delle rispettive cellule.

"Abbiamo scoperto che le cellule T CD8+ usano le CXCR6 per interagire con le CXCL16 delle microglia", ha detto Chi. "Inoltre, l'accumulo di cellule T CD8+, la loro localizzazione e funzione nel cervello sono regolate dalla CXCR6".

Gli scienziati hanno determinato come avviene la stretta di mano e come ritarda l'insorgenza delle patologie legate al MA. Le cellule T CD8+ si spostano prima accanto alle microglia, che sono localizzate accanto alle placche Aβ. Quindi, le cellule T CD8+ usano la stretta di mano per segnalare alle microglia di smettere di causare infiammazione incontrollata, il che, a sua volta, rallenta la crescita della placca e i sintomi nei topi modello.

Quando gli scienziati hanno eliminato il gene della proteina CXCR6 dalla cellula T CD8+, i topi hanno sviluppato sintomi peggiori legati al MA. Questo effetto dipendeva in parte dal fatto che le cellule T CD8+ senza CXCR6 non si accumulavano nel cervello vicino al sito delle microglia o delle placche. Inoltre, queste cellule non hanno acquisito la funzione soppressiva appropriata. Pertanto, interrompere la capacità della cellula T CD8+ di eseguire la stretta di mano ha impedito il suo effetto protettivo dal MA.

"Abbiamo due scoperte importanti", ha detto Chi. "Una è il ruolo cruciale delle cellule T CD8+ nel mantenere l'omeostasi del cervello, fornendo così un ruolo protettivo nel MA". [L'omeostasi è il processo che mantiene un sistema in uno stato relativamente stabile: in questo caso, le cellule T CD8+ tentano di limitare le distruzioni causate dalla disfunzione delle microglia e dalle placche correlate al MA.]

"L'altra scoperta importante è aver identificato l'importanza centrale della proteina CXCR6 delle cellule T per l'accumulo e la funzione delle cellule T CD8+ nel cervello", ha continuato Chi. “Dobbiamo davvero caratterizzare meglio questo tipo di interazioni neuroimmunitarie. Solo comprendendo questa biologia di base possiamo far avanzare il campo e trovare nuovi trattamenti".