Ricerche

Uno studio evidenzia l'importanza di sviluppare terapie incentrate sulle connessioni ormonali.

Le macchie rosse nel cervello di un topo modello di Alzheimer mostrano un accumulo di amiloide-beta. (Schulich School of Medicine & Dentistry)

Il morbo di Alzheimer (MA) colpisce in modo sproporzionato le donne, che rappresentano circa i due terzi delle diagnosi con il tipo di malattia ad esordio tardivo. Ricerche precedenti avevano dimostrato anche che nelle donne il MA è più grave e progredisce più rapidamente, e le donne con MA hanno un declino cognitivo (perdita di memoria, attenzione e capacità di comunicare e prendere decisioni) più rapido rispetto agli uomini con la malattia.

Le basi biologiche di queste differenze tra uomini e donne con MA non sono chiare, e, tuttavia, comprenderle è necessario per sviluppare terapie appropriate. In un nuovo studio su topi e umani, ricercatori della University of Western Ontario di London (Canada) hanno mostrato che gli ormoni sessuali femminili hanno un ruolo significativo nel modo in cui il MA si manifesta nel cervello.

Lo studio, pubblicato su Alzheimer’s & Dementia, evidenzia anche l'importanza di sviluppare strategie terapeutiche incentrate su queste connessioni ormonali. La ricerca indica la necessità di comprendere meglio nel MA il ruolo dell'estradiolo, una forma dell'ormone sessuale femminile estrogeno, usato terapeuticamente per mitigare i sintomi della menopausa.

Mentre il significato delle scoperte è fondamentale, la metodologia dietro di essi è altrettanto cruciale, indicando un cambiamento necessario negli approcci scientifici.

"Per capire il ruolo degli ormoni sessuali nel MA, dobbiamo studiare modelli animali appropriati. Sfortunatamente, la maggior parte degli studi a questo livello si concentra ancora principalmente sul cervello maschile. La nostra ricerca sottolinea l'importanza di usare modelli animali che riflettono, ad esempio, le donne in postmenopausa, per capire come gli ormoni sessuali influenzano la patologia di MA”, ha affermato Vania Prado, prof.ssa dei dipartimenti di fisiologia, farmacologia e biologia cellulare e scienziata del Robarts Research Institute, che ha supervisionato lo studio, guidato dalla dottoranda Liliana German-Castelan.

Il MA e il sistema comunicativo del cervello

Uno dei marcatori chiave del MA è l'accumulo tossico della proteina amiloide-beta (Aβ) nel cervello, che alla fine interrompe il suo sistema di comunicazione e influisce sulla cognizione. Il nuovo studio mostra che nel MA la chimica cerebrale dei topi maschi e femmine regola la proteina Aβ in modi diversi, e l'ormone estradiolo contribuisce a questa variazione.

Precedenti studi sui topi e persone anziane a rischio avevano rivelato che i neuroni colinergici, cellule cerebrali che producono il messaggero chimico acetilcolina, sono particolarmente vulnerabili all'accumulo di Aβ associato al MA nel cervello. Inoltre, l'acetilcolina ha dimostrato di essere essenziale per la memoria e la cognizione normale.

Mentre l'aggregazione di Aβ influisce sulla produzione di acetilcolina, la successiva perdita di questo messaggero chimico aumenta ulteriormente la patologia di MA, creando un ciclo vizioso. Il team di ricercatori della Western ha studiato questa interazione tra i cambiamenti nella chimica del cervello e l'accumulo di proteina Aβ osservata nei cervelli colpiti da MA.

"Viste le differenze tra cervello maschile e femminile nel sistema colinergico, volevamo capire se il sesso influisce su questa relazione tra la segnalazione dell'acetilcolina e l'accumulo di proteine Aβ", ha affermato Marco Prado, professore dei dipartimenti di fisiologia, farmacologia, anatomia e biologia cellulare, nonché docente di ricerca in neurochimica della demenza e scienziato del Robarts Research Institute.

Dal laboratorio al mondo reale: la rappresentazione dei sessi conta

In questo studio, i ricercatori hanno osservato differenze nell'accumulo di Aβ nei topi maschi e femmine quando cambiano i livelli di attività colinergica. Inoltre, hanno analizzato le immagini della risonanza magnetica cerebrale di umani anziani sani.

Diversamente dalla maggior parte degli studi sull'uomo, in cui le scansioni di risonanza magnetica dell'uomo e delle donne vengono analizzate insieme, il professor Taylor Schmitz della Western e il dottorando Hayley Shanks hanno analizzato separatamente le scansioni cerebrali a risonanza magnetica e il tasso di perdita cerebrale per uomini e donne anziani.

"Abbiamo osservato che la relazione tra l'integrità della regione del cervello in cui risiedono i neuroni colinergici e l'accumulo di Aβ era la stessa per uomini e donne, ma era diversa tra topi maschi e femmine", ha detto Marco Prado.

I ricercatori sospettavano che il fatto che i topi femmina studiati non fossero post-menopausa, mentre le donne lo erano, poteva essere un fattore di attribuzione alla differenza. La prima autrice dello studio, la German-Castelan, incuriosita dalle differenze sessuali, ha deciso di introdurre un altro strato di test sui modelli di topo e con l'aiuto del professore della Western Robert Gros ha studiato topi femmina che erano strettamente modellati per rappresentare le donne in postmenopausa.

Ciò è stato fatto per studiare come la presenza o la mancanza di ormoni sessuali potevano influire sulla relazione tra la segnalazione colinergica e l'accumulo di Aβ nel cervello.

"Abbiamo scoperto che quando era presente l'ormone sessuale estradiolo, si perdeva la relazione tra acetilcolina e amiloide tossica, ma quando gli ormoni sessuali venivano eliminati nei topi femmine quella relazione riproduceva i risultati osservati negli umani", ha detto la German-Castelan.

Queste scoperte indicano anche l'urgenza di studiare la funzione amiloide e colinergica nella fascia di età 'peri-menopausa' tra i 40 e i 50 anni, che è molto più giovane degli individui esaminati nella maggior parte degli studi del MA su larga scala. In effetti, il campione esaminato in questo studio era più vicino all'età di 70 anni.

"Questo spiega perché ci sono state differenze tra i risultati di topi maschi e femmine e uomini e donne nella nostra esplorazione iniziale", ha affermato la German-Castelan.

I ricercatori hanno sottolineato che se non avessero incluso topi femmina nello studio, avrebbero potuto perdere informazioni cruciali sul MA e le sue differenze sessuali.

"Donne e uomini rispondono in modo diverso ai farmaci e hanno un percorso un po' diverso nel MA. Per sviluppare terapie più efficaci, dobbiamo studiare modelli animali in grado di riprodurre diversi aspetti del percorso. Gli ormoni sessuali e i livelli di estradiolo sono solo uno di questi fattori", ha detto Vania Prado.