L'istituto deCODE Genetics/Amgen di Reykjavik in Islanda, con collaboratori da Islanda, USA, Regno Unito, Danimarca, Norvegia e Svezia, ha da poco pubblicato uno studio sul New England Journal of Medicine che segna una pietra miliare significativa nell'identificare una forte componente recessiva (peggiorativa) nella genetica del morbo di Alzheimer (MA).
Nel 2013, deCODE Genetics e i collaboratori erano stati i primi ad associare una variante di sequenza (R47H) nel gene TREM2 con il MA. Tale sequenza è stata associata all'interruzione dell'eliminazione di amiloide-beta (Aβ) e l'attuale studio rivela un modello di eredità che devia dal modello additivo con una forte componente recessiva, con elevati rischi di MA negli omozigoti (R47H/R47H) e negli eterozigoti composti (R47H/R62H).
Il MA è un disturbo neurodegenerativo comune con alta ereditabilità. Sebbene esistano forme autosomiche dominanti (dove le varianti di sequenza specifiche nei geni APP, Psen1 e Psen2 portano alla sovrapproduzione e/o all'aggregazione di Aβ, causando la deposizione di placca e il MA con penetranza quasi completa) la R47H nel TREM2 differisce nel suo meccanismo e nel modello di eredità.
Piuttosto che contribuire alla sovrapproduzione e/o all'aggregazione di Aβ, la R47H interrompe l'eliminazione di Aβ, con conseguente accumulo di placche amiloidi e un rischio notevolmente aumentato di MA negli omozigoti R47H (rapporto di probabilità 97,1 [95% CI, 23.5 a 401]) e negli eterozigoti composti R47H-R62H (rapporto di probabilità 97.1 [IC 95%, da 4,2 a 23,9]).
Questo studio è il primo a scoprire una forte componente recessiva nel MA. Il rischio molto elevato negli omozigoti R47H sottolinea la necessità di un intervento precoce se si dimostra che i trattamenti come gli anticorpi di rimozione Aβ o gli agonisti TREM2 hanno efficacia nella fase preclinica.
Fonte: deCODE Genetics via EurekAlert! (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: H Stefansson, [+66], K Stefansson. Homozygosity for R47H in TREM2 and the Risk of Alzheimer’s Disease. N Engl J Med, 2024, DOI
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