Uno studio prova-di-concetto mostra che le cellule CAR possono rilevare sia i grovigli tau che le varie forme di placche amiloidi.
Riassunto grafico studio Siebrand et al / JTranslMed
Ispirato ai progressi nella terapia del cancro, un team del Buck Institute di Novato (area di San Francisco/USA) ha ingegnerizzato cellule immunitarie equipaggiate con dispositivi specializzati di puntamento chiamati recettori antigene chimerici (CAR, chimeric antigen receptors) che possono distinguere e rispondere ai grovigli tau e alle varie forme di placche amiloidi tossiche, entrambi implicati nella patologia del morbo di Alzheimer (MA). Lo studio prova-di-concetto, apparso sul Journal of Translational Medicine, promette di essere in grado di portare con precisione farmaci terapeutici direttamente alle aree colpite del cervello, con meno effetti collaterali.
"Gli attuali problemi con i farmaci per il MA approvati dalla FDA, con i loro effetti collaterali come sanguinamenti cerebrali e convulsioni, evidenziano la necessità disperata di trattamenti mirati che lascino il cervello generalmente indenne", afferma la prof.ssa Julie Andersen PhD, coautrice senior dello studio. "I trattamenti attuali agiscono come una mazza. Noi puntiamo a sviluppare un bisturi mirato".
La ricerca è stata guidata dal ricercatore Chaska Walton PhD, il cui obiettivo finale è trasformare le cellule immunitarie in fabbriche mobili di farmaci biologici che possono 'decidere' quando rilasciare farmaci in un sito di patologia e, una volta puliti, possono quindi passare al sito successivo di patologia.
"Grovigli e placche di proteine sono al centro dei trattamenti del MA da decenni", afferma Walton. "Quello che stiamo mostrando per la prima volta è che le cellule immunitarie possono essere addestrate a riconoscere non solo amiloide o tau in generale, ma le forme specifiche di queste proteine che si ritiene siano più tossiche. È un po' come un taxi autonomo, digiti l'indirizzo di destinazione e le cellule progettate del recettore finiscono esattamente dove vuoi essere".
Sebbene siano basate sugli stessi metodi usati per creare terapie che puntano il cancro, Walton sottolinea una differenza significativa in questo lavoro: "È importante notare che questa tecnologia non comporta la stessa tossicità osservata nelle cellule CAR-T. Quelle cellule del recettore sono progettate per uccidere le cellule tumorali. Le nostre cellule saranno progettate per guarire. Vogliamo salvare i neuroni".
La dottoranda Cynthia Siebrand ha costruito la suite di CAR usando pezzi di anticorpi noti di MA, compresi quelli attualmente in fase di test negli studi clinici di Fase III. Queste CAR hanno permesso alle cellule immunitarie di rilevare grovigli tau e diverse versioni di amiloide-beta, inclusa l'Aβp3-42, che ha maggiori probabilità di raggrupparsi e resistere alla sua scomposizione. "Questa è una prova-di-concetto importante", afferma la Siebrand. "Dimostra che possiamo sfruttare la conoscenza esistente degli anticorpi di MA e convertirla in una terapia cellulare praticabile e adattabile".
Walton è entusiasta di quanto funziona bene la tecnologia. Dice che il team semplicemente non si aspettava di ottenere le sequenze di anticorpi e metterle nei recettori sulle cellule e vedere la maggior parte di esse funzionare. L'hanno fatto 4 recettori su 5. Il lavoro segue lo stesso percorso di ricerca usato per sviluppare terapie CAR-T per il cancro. Il lavoro iniziale è stato svolto nelle cellule immunitarie di topo, il che è stato il caso di questo studio. Il passo successivo prevede progettare e convalidare il processo nelle cellule immunitarie che includono un 'carico utile' terapeutico. In caso di successo, quelle celle progettate verrebbero inserite nei topi modello di MA.
Walton afferma che la tecnologia va oltre il MA; potrebbe essere applicabile a qualsiasi malattia che coinvolga il sistema immunitario e gli aggregati extracellulari. Per questo motivo, il team ha deciso di essere completamente trasparente nel pubblicare i risultati: "Molti ricercatori testano i loro costrutti e riferiscono i risultati, ma non ti danno le sequenze di aminoacidi complete per realizzarli. Devi proprio scavare nella letteratura scientifica e nei brevetti per capirli, e anche allora, alcuni non sono disponibili. Ma le sequenze sono nel nostro studio. Sono lì e chiunque potrebbe usarle per le sue cellule, qualunque tipo di cellula, che è come dovrebbe essere la ricerca".
"Oltre a promuovere la nostra ricerca, vediamo questa trasparenza come un dono per la comunità", afferma la Andersen. "Far avanzare la ricerca per tutti è il motivo per cui esiste questo team".
Fonte: Buck Institute for Research on Aging (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: CJ Siebrand, [+3], CC Walton. Chimeric antigen receptors discriminate between tau and distinct amyloid-beta species. J Transl Med, 2025, DOI
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