Ricerche

Campione di tessuto cerebrale di una persona con la mutazione Paisa di Alzheimer. (Foto: Chris Necuze/FIU)

Una persona può avere il morbo di Alzheimer (MA) diversi anni prima di saperlo. La sparizione disorientante di ricordi, linguaggio, pensieri - in sostanza, tutto ciò che costituisce il senso unico di sé - è l'atto finale di questa malattia enigmatica che passa decenni a rompere i processi vitali e a smantellare la delicata struttura del cervello. Una volta che i sintomi vengono in superficie e i medici fanno una diagnosi, tuttavia, può spesso essere troppo tardi. Il danno è diffuso, impossibile da invertire perché non esiste alcuna cura.

I tentativi di sviluppare farmaci che eliminano gli accumuli tossici di proteine ​​di amiloide-beta e tau, i segni distintivi della malattia che causano la morte dei neuroni, si sono conclusi nel fallimento di in centinaia di studi clinici. Oggi, alcuni scienziati sono scettici sul fatto che la rimozione di placche amiloidi sia sufficiente. Altri hanno il sospetto che la migliore linea di attacco non punti solo un aspetto della malattia, ma molti di loro, tutti in una volta.

Tomás R. Guilarte, che guida un gruppo di ricerca sulla salute del cervello alla Florida International University di Miami (USA), sta esaminando uno di questi obiettivi: la TSPO (translocator protein 18 kDa). Potrebbe non essere solo uno dei primi biomarcatori del MA, rilevabili prima della perdita di memoria o del declino cognitivo, ma un percorso promettente per contrastare l'infiammazione cronica, dannosa, secondo l'ultimo studio del team pubblicato su Acta Neuropathologica.

"La neuroinfiammazione è un evento molto precoce nel MA, che influenza il suo inizio", afferma Guilarte, decano della facoltà di sanità pubblica e lavoro sociale della FIU. "Se potessimo usare la TSPO per rilevarla prima, proprio nelle fasi iniziali della malattia, potremmo rallentare la progressione o ritardare i sintomi di 5/6 anni. Sono 5/6 anni in cui la persona ha una migliore qualità di vita".

Normalmente, nel cervello, la TSPO è presente a livelli molto bassi. Ma quando si rompe il delicato equilibrio nel cervello, come quando c'è la neuroinfiammazione, essa aumenta e continua ad aumentare, spiega Guilarte. E continua a diffondersi e diffondersi. Sulle scansioni PET, può sembrare che il cervello sia in fiamme. La TSPO si presenta come una vivida tonalità rosso-arancione.

Guilarte ha una lunga storia con la TSPO, è uno dei pochi scienziati che hanno contribuito a convalidarla come biomarcatore di neuroinfiammazione. Questo lavoro è iniziato negli anni '90 quando era alla Johns Hopkins University. Ora, i medici e i ricercatori dei principali centri medici di tutto il mondo fanno affidamento sulla TSPO per tracciare la neuroinfiammazione non solo nelle malattie neurodegenerative, ma anche in quelle neurologiche e psichiatriche.

Quest'ultimo studio fornisce uno sguardo mai visto della TSPO. Per la prima volta, con l'aiuto della tecnologia di scansione all'avanguardia, il team di Guilarte ha individuato dove e quando la TSPO inizia ad apparire nel cervello. Hanno trovato che coincide con la prima apparizione di piccole diffusioni di placche amiloidi nel subicolo, una parte dell'ippocampo, la struttura cerebrale di fondamentale importanza per l'apprendimento e la memoria.

Quindi, hanno approfondito per vedere quali specifiche cellule gliali - come microglia e astrociti, che sono responsabili della protezione dei neuroni - stavano emanando i segnali di TSPO. È emerso un nuovo dettaglio: le microglia più vicine alle placche amiloidi avevano la massima concentrazione o volume di TSPO. Quelle cellule esprimvano TSPO già a un mese e mezzo di vita dei topi modello di MA, l'equivalente dei 18-20 anni di un essere umano. In particolare, i topi femmine avevano livelli di TSPO più alti, rispecchiando le statistiche del mondo reale: i due terzi dei pazienti di MA sono donne. Il calo della cognizione avveniva 5 mesi dopo mentre le pacche si erano diffuse in altre aree cerebrali e i livelli di TSPO hanno continuato a salire alle stelle.

"Non abbiamo visto alcun aumento di TSPO nelle altre cellule gliali, come gli astrociti, il che rivela che le microglia guidano la maggior parte della risposta infiammatoria", afferma Guilarte. "Quello che crediamo stia accadendo è che qualcosa va storto con le microglia. Smettono di fare il loro lavoro nel rimuovere le placche e continuano a inviare segnali TSPO. Questo costante segnale di neuroinfiammazione è come aggiungere legna a un incendio".

Il tessuto cerebrale umano dei soggetti di MA mostra lo stesso modello. I campioni sono stati donati da pazienti di Medellín e altri villaggi di montagna nel nord-ovest della Colombia, dove circa in 1.200 hanno ereditato una rara forma di MA. In genere, quelli colpiti mostrano sintomi già dai 30 e 40 anni, e muoiono da 50 a 60 anni. Il compianto Francisco Lopera - un neurologo pionieristico, che ha identificato la causa genetica della malattia in quella famiglia allargata, nota come mutazione Paisa - aveva collaborato con il team di Guilarte in questo studio.

"Questo lavoro e i nostri progetti futuri non sarebbero possibili senza i nostri collaboratori, i pazienti e le loro famiglie in Colombia che danno un contributo essenziale per studiare il MA", afferma Daniel Martinez-Perez, primo autore dello studio e dottorando nel gruppo di Guilarte. "Il dott. Lopera era davvero interessato a trovare modi per prevenire questa malattia, compreso il ruolo della neuroinfiammazione e altri meccanismi di MA, quindi siamo così orgogliosi di portare avanti l'eredità del lavoro della sua vita con questo studio".

Guilarte riconosce che ci sono alcune limitazioni, poiché il team si è focalizzato su casi genetici ad esordio precoce. Tuttavia, decenni trascorsi a studiare le malattie neurodegenerative lo rendono abbastanza sicuro che la neuroinfiammazione ha un ruolo importante in tutti i casi di MA, sia ad esordio precoce che sporadici ad esordio tardivo. Martinez-Perez ha già iniziato la prossima fase di ricerca. Attualmente sta esaminando campioni di cervello umano di casi ad esordio tardivo, dallo stesso gruppo di neuroscienze della banca del cervello dell'Universidad de Antioquia.

"Uno dei maggiori problemi del MA è che le persone lo vedono come una malattia dell'invecchiamento e che ha un impatto quando le persone vengono diagnosticate", afferma Martinez-Perez. “Ma la realtà è che la malattia inizia decenni prima della diagnosi e più biomarcatori e obiettivi terapeutici trova la nostra comunità globale di scienziati, più avremo medici con un buon numero di strumenti diagnostici per poter offrire trattamenti personalizzati, tagliati su misura. La mia speranza è che possiamo contribuire ad aiutare le persone prima che siano troppo malate".