Ricerche

Sede di Gladstone Institutes

Ricercatori dei Gladstone Institutes hanno dimostrato che bassi livelli di proteina progranulina nel cervello possono aumentare la formazione di placche di amiloide-beta (un segno distintivo dell'Alzheimer), causare neuroinfiammazione, e peggiorare i deficit di memoria in un modello di topo con questa condizione.

Al contrario, usando un approccio di terapia genica per elevare i livelli di progranulina, gli scienziati sono riusciti a prevenire queste alterazioni e a bloccare la morte cellulare nel modello.

Sappiamo che la carenza di progranulina causa un'altra malattia neurodegenerativa, la demenza frontotemporale (FTD), ma il suo ruolo nell'Alzheimer era in precedenza poco chiaro. Anche se le due condizioni sono simili, la FTD è associata ad un maggiore danno alle cellule nella corteccia frontale, che causa cambiamenti comportamentali e di personalità, mentre l'Alzheimer colpisce prevalentemente i centri della memoria nell'ippocampo e nella corteccia temporale.

Ricerche precedenti avevano dimostrato che i livelli di progranulina sono elevati nei pressi delle placche nel cervello dei pazienti con Alzheimer, ma non si sapeva se questo effetto contrastasse o esacerbasse la neurodegenerazione. Le nuove evidenze, pubblicate oggi su Nature Medicine, dimostrano che una riduzione della proteina può aggravare seriamente i sintomi, mentre l'aumento della progranulina può essere il tentativo del cervello di combattere l'infiammazione associata alla malattia.

Secondo il primo autore S. Sakura Minami, PhD, borsista postdottorato dei Gladstone Institutes, "questo è il primo studio che fornisce evidenze del ruolo protettivo della progranulina nell'Alzheimer. La ricerca precedente aveva dimostrato un legame tra l'Alzheimer e la progranulina, ma la natura dell'associazione era poco chiara. Il nostro studio dimostra che la carenza di progranulina può promuovere l'Alzheimer, e minori livelli rendono il cervello vulnerabile alla tossicità dell'amiloide-beta".

Nello studio, i ricercatori hanno manipolato diversi modelli di topo con Alzheimer, alzando o abbassando geneticamente i loro livelli di progranulina. Ridurre la progranulina aumenta marcatamente i depositi di placca amiloide-beta nel cervello, così come i deficit di memoria. Una carenza di progranulina innesca anche una risposta immunitaria iperattiva nel cervello, che può contribuire ai disturbi neurologici. Al contrario, livelli crescenti di progranulina tramite la terapia genica abbassano efficacemente i livelli di amiloide-beta, proteggendo dalla tossicità cellulare e invertendo i deficit cognitivi tipici in questi modelli di Alzheimer.

Questi effetti sembrano essere legati al coinvolgimento della progranulina nella fagocitosi, un tipo di manutenzione domestica della cellula, in base alla quale le cellule "mangiano" le altre cellule morte, i detriti, e le grandi molecole. Bassi livelli di progranulina possono compromettere questo processo, con aumento conseguente della deposizione di amiloide-beta. Al contrario, livelli crescenti di progranulina migliorano la fagocitosi, diminuendo il carico di placca e prevenendo la morte dei neuroni.

"Gli effetti protettivi profondi della progranulina, sia contro i depositi di amiloide-beta che contro la tossicità cellulare, hanno importanti implicazioni terapeutiche", ha detto l'autrice senior Li Gan, PhD, ricercatrice associata ai Gladstone e professore associato di neurologia all'Università della California di San Francisco. "Il prossimo passo sarà sviluppare degli approcci per potenziare la progranulina, che possano essere usati come potenziali trattamenti innovativi, non solo per la demenza frontotemporale, ma anche per l'Alzheimer".

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Altri autori dello studio includono Sang-Won Min, Grietje Krabbe, Wang Chao, Yungui Zhou, Rustam Asgarov, Yaqiao Li, Lauren Martens, Lisa Elia, Michael Ward, Lennart Mucke, e Robert Farese. Il finanziamento per la ricerca è stato dato dal Consorzio per la Demenza Frontotemporale, dai National Institutes of Health, e dalla S.D. Bechtel, Jr. Foundation.

Fonte:  Gladstone Institutes  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  S Sakura Minami, Sang-Won Min, Grietje Krabbe, Chao Wang, Yungui Zhou, Rustam Asgarov, Yaqiao Li, Lauren H Martens, Lisa P Elia, Michael E Ward, Lennart Mucke, Robert V Farese, Li Gan. Progranulin protects against amyloid β deposition and toxicity in Alzheimer's disease mouse models. Nature Medicine, 2014; DOI: 10.1038/nm.3672

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