Ricerche

Una molecola trasportata dal sangue, che aumenta abbondantemente quando si invecchia, blocca la rigenerazione delle cellule del cervello e favorisce il declino cognitivo, secondo un nuovo studio condotto da ricercatori della University of California di San Francisco e della Stanford School of Medicine.

La molecola in questione, chiamata microglobulina beta-2 (B2M), è un componente della molecola più grande MHC-I (major histocompatibility complex class I, complesso maggiore di istocompatibilità di classe I), che ha un ruolo importante nel sistema immunitario adattativo.

Un numero crescente di ricerche indica che il complesso B2M-MHC-I, che è presente in tutte le cellule del corpo, tranne che nei globuli rossi e nelle cellule del plasma, può agire nel cervello in modi non legati direttamente all'immunità: guidando lo sviluppo del cervello, modellando la comunicazione delle cellule nervose, e anche influenzando il comportamento.

"Stiamo per chiarire il meccanismo esatto con cui funziona la B2M", ha detto Saul A. Villeda PhD, Fellow di facoltà alla UCSF e coautore senior del nuovo studio. "Poichè la B2M aumenta con l'età, sia nel sangue che nel cervello, vogliamo sapere qual è il contributo immunitario 'tradizionale' degli effetti sulla cognizione, e qual è il contributo neurale non tradizionale".

Nel 2014, un lavoro altamente pubblicizzato nei laboratori di Villeda e di Tony Wyss-Coray PhD, professore di neurologia all'Università di Stanford, ha dimostrato che, connettendo il sistema circolatorio di un topo giovane a quello di un topo vecchio, si potrebbe invertire il declino della capacità di apprendimento che in genere emerge con l'invecchiamento dei topi.

Nel corso della loro lunga ricerca sul cosiddetto «sangue giovane», tuttavia, i ricercatori hanno notato un effetto opposto: il sangue di animali adulti sembra contenere «fattori pro-invecchiamento», che sopprimono la neurogenesi, il germogliare di nuove cellule cerebrali in regioni importanti per la memoria, che a sua volta può contribuire al declino cognitivo.

Nella nuova ricerca, pubblicata on-line dal 6 luglio 2015 su Nature Medicine, Villeda e Wyss-Coray hanno di nuovo unito le forze per dare seguito a questi risultati, così come ad una serie di studi che correlano livelli elevati di B2M nel sangue con la disfunzione cognitiva dell'Alzheimer, della demenza associata all'HIV, e come conseguenza della dialisi cronica per la malattia renale.

I membri dei laboratori di Villeda e di Wyss-Coray hanno dapprima dimostrato che i livelli di B2M aumentano costantemente con l'invecchiamento dei topi, e sono anche più elevati nei topi giovani il cui sistema circolatorio è unito a quello di esemplari più vecchi. Questi risultati sono stati confermati negli esseri umani, nei quali i livelli di B2M aumentano con l'età, sia nel sangue che nel liquido cerebrospinale (CSF) che bagna il cervello.

Quando i ricercatori hanno somministrato B2M ai topi giovani, attraverso il sistema circolatorio o direttamente nel cervello, i topi hanno ottenuto risultati più scadenti nei test di apprendimento e memoria rispetto ai topi non trattati, e in questi topi è risultata disattivata pure la neurogenesi.

Questi esperimenti sono stati integrati da manipolazioni genetiche per cui alcuni topi sono stati allevati con una mancanza del gene Tap1, che è cruciale perchè il complesso MHC I si faccia strada verso la superficie cellulare. In questi topi, la somministrazione di B2M nei topi giovani non ha avuto alcun effetto significativo, sia nei test di apprendimento che nelle valutazioni della neurogenesi.

Il gruppo ha anche allevato topi mancanti del gene B2M stesso. Questi topi sono andati meglio dei coetanei normali nei test di apprendimento, anche in età avanzata, e il loro cervello non ha mostrato il calo della neurogenesi visto di norma nei topi anziani.

Villeda ha sottolineato che gli effetti sull'apprendimento osservati negli esperimenti di somministrazione della B2M erano reversibili: 30 giorni dopo le iniezioni di B2M, i topi trattati ottenevano risultati simili a quelli dei topi non trattati, indicando che il declino cognitivo indotto dalla B2M negli esseri umani potrebbe essere trattato con farmaci mirati.

"Dal punto di vista traslazionale, siamo interessati a sviluppare anticorpi o piccole molecole per puntano questa proteina tardi nella vita", ha detto Villeda. "Poichè la B2M cresce con l'età nel sangue, nel liquor, e anche nel cervello stesso, questo ci dà molteplici percorsi per puntare terapeuticamente questa proteina".