La degenerazione lobare frontotemporale (FTLD) è un tipo di demenza caratterizzato da cambiamenti di personalità, disfunzioni del linguaggio e comportamento anormale.
Ha una insorgenza più precoce dell'Alzheimer, ed è associata ad un accumulo della proteina tau nelle cellule nervose interessate (neuroni).
Una ricerca giapponese guidata dall'Università di Nagoya ha ora rivelato che la perdita di interazione tra due proteine leganti il RNA cambia il rapporto tra l'espressione di diverse forme della proteina tau, producendo il fenotipo FTLD nei topi, e che questo potrebbe essere invertito riequilibrando il tasso di tau. Lo studio è stato pubblicato su Cell Reports.
La proteina FUS legante il RNA è associata sia alla forma familiare che a quella sporadica di FTLD. I ricercatori hanno studiato altre proteine che legano il complesso FUS nel nucleo e hanno scoperto che è il SFPQ, un altro regolatore del metabolismo dell'RNA, ad essere la chiave della formazione del complesso.
Sia FUS che SFPQ controllano il processo chiamato 'splicing alternativo' per il quale gli esoni di un gene sono uniti ad altri esoni o saltati del tutto per produrre diversi RNA messaggero e, di conseguenza, diverse versioni (isoforme) della stessa proteina. Lo splicing alternativo regolato da FUS / SFPQ del gene Mapt nell'esone 10 produce due differenti isoforme tau (4R-T e 3R-T) che sono di solito in equilibrio. Tuttavia, il team ha dimostrato che il silenziamento di FUS o SFPQ determina una sovrabbondanza di 4R-T rispetto alla 3R-T.
I ricercatori hanno generato topi privi di espressione di FUS o SFPQ in un'area del cervello importante per la memoria e la navigazione spaziale; l'ippocampo. Questi topi hanno esibito comportamenti anomali simili a quelli di FTLD. "Avevano anche un volume ridotto dell'ippocampo, perdita di cellule neuronali, e una minore crescita delle cellule nervose rispetto agli animali di controllo", dice il primo autore dello studio Shinsuke Ishigaki. "Fondamentalmente, i topi hanno mostrato un aumento dei livelli di una forma modificata di tau che è una caratteristica nota di FTLD e di altre malattie neurodegenerative".
Il team ha cercato di invertire questo fenotipo della malattia nei topi riequilibrando il rapporto 4R-T / 3R-T. "Ci siamo riusciti introducendo una breve sequenza di RNA per bloccare l'espressione di 4R-T", spiega l'autore corrispondente Gen Sobue. "Questo ha invertito la maggior parte dei cambiamenti associati alla FTLD che erano stati causati dal silenziamento di FUS o SFPQ".
I ricercatori hanno confermato che il legame tra FUS / SFPQ e la regolazione dell'isoforma tau esiste anche negli esseri umani, usando un modello di neuroni derivati dalle cellule staminali umane e un mini-gene, fatto che implica un ruolo dello squilibrio dell'isoforma tau nello sviluppo della FTLD negli esseri umani.
Fonte: Nagoya University (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Shinsuke Ishigaki, Yusuke Fujioka, Yohei Okada, Yuichi Riku, Tsuyoshi Udagawa, Daiyu Honda, Satoshi Yokoi, Kuniyuki Endo, Kensuke Ikenaka, Shinnosuke Takagi, Yohei Iguchi, Naruhiko Sahara, Akihiko Takashima, Hideyuki Okano, Mari Yoshida, Hitoshi Warita, Masashi Aoki, Hirohisa Watanabe, Haruo Okado, Masahisa Katsuno, Gen Sobue. Altered Tau Isoform Ratio Caused by Loss of FUS and SFPQ Function Leads to FTLD-like Phenotypes. Cell Reports, 2017; 18 (5): 1118 DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.013
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