Ricerche

Migliorare il traffico di proteine ​​cellulari nelle cellule cerebrali offre la possibilità di nuovi trattamenti e persino di prevenzione per il morbo di Alzheimer (MA), secondo i risultati di un nuovo studio.

I ricercatori hanno scoperto che un composto che migliora la mobilità delle proteine ​​all'interno delle cellule riduce la produzione di precursori di due proteine ​​implicate nella morte delle cellule cerebrali.

Il danno e la distruzione delle cellule cerebrali sono alla base di una forma comune di demenza, il MA, che provoca perdita di memoria, di pensiero, di ritrovamento della strada e di ragionamento e altri problemi debilitanti. La malattia tende a peggiorare col tempo e l'invecchiamento è un importante fattore di rischio.

Il tessuto cerebrale delle persone con MA mostra l'aggregazione di due tipi di proteine: una, l'amiloide-beta, si accumula al di fuori delle cellule cerebrali e l'altra, la Tau, si raccoglie all'interno delle cellule. Si pensa che insieme queste proteine ​​tossiche causino la morte delle cellule cerebrali nel MA.

Ricerche recenti suggeriscono che queste proteine ​​si accumulano a causa di un difetto nel sistema che traghetta le proteine ​​dentro la cellula. Le proteine ​​vengono trasportate in pacchetti legati alla membrana, chiamati endosomi. Il sistema che le movimenta nella cellula è la rete endosomiale. Affinché le proteine ​​siano elaborate, eliminate o riciclate correttamente, questo sistema deve funzionare a dovere.

Nel nuovo studio riportato questa settimana, il team di ricerca guidato dalla University of Wisconsin ha usato cellule cerebrali umane create da cellule staminali. I risultati hanno mostrato che un composto che potenzia la funzione della rete endosomiale taglia significativamente la produzione sia di amiloide-beta che di un precursore della proteina Tau.

Lo studio è stato pubblicato online il 1 marzo nella rivista Stem Cell Reports. La prima autrice è Jessica Young, assistente professore di patologia alla UW di Seattle, del cui Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine fa parte. Secondo quanto scrive, i risultati suggeriscono che puntare i difetti della rete endosomiale, attraverso la scoperta di farmaci o altre terapie, come la terapia genica, potrebbero essere una strategia promettente contro il MA.

Nello studio, la Young e i suoi colleghi hanno ricavato cellule della pelle di pazienti con MA e di pazienti senza segni di demenza. Poiché tutte le cellule di una persona condividono lo stesso genoma, le cellule della pelle dei pazienti con MA contengono le stesse mutazioni genetiche che colpiscono le loro cellule cerebrali.

I ricercatori hanno quindi "resettato" le cellule della pelle, riprogrammandole per fungere da cellule staminali. Tali cellule, chiamate «cellule staminali pluripotenti indotte», sono in grado di diventare un qualsiasi tipo di cellula. In questo modo la Youg e i suoi colleghi sono riusciti a creare neuroni con la stessa composizione genetica dei pazienti dai quali avevano prelevato campioni di pelle.

Le cellule prese dai malati di MA e accresciute in laboratorio, avrebbero la stessa tendenza a generare la quantità in eccesso di amiloide-beta e del precursore della proteina Tau che si vede nelle cellule del cervello delle persone con il disturbo. Ciò ha permesso ai ricercatori di misurare la produzione di proteine ​​amiloide-beta e Tau in questi neuroni derivati ​​da cellule staminali.

I ricercatori volevano vedere se, potenziando la funzione della rete endosomiale in un ambiente di laboratorio, avrebbero influito sull'amiloide-beta e sulla proteina Tau in queste cellule umane. Gli scienziati hanno testato un composto che, in studi su animali, aveva già dimostrato di stabilizzare e potenziare la funzione di un complesso proteico chiamato retromero. Il retromero è un attore cruciale nel dirigere il trasporto dei "pacchetti" endosomali nella rete endosomale e consegnarli alla giusta destinazione.

"Possiamo vedere la rete come una specie di trasportatore globale, dove le proteine ​​retromeriche fungono da etichette dei pacchi", ha affermato la Young. I ricercatori hanno scoperto che il composto, chiamato R33, ha migliorato la funzione del retromero. Ciò ha portato a una considerevole riduzione della produzione sia di amiloide-beta che della proteina tau che si aggrega prontamente (tau-fosforilata).

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I ricercatori hanno anche usato le cellule per testare l'ipotesi che la produzione di amiloide-beta determini la produzione di tau fosforilata.

L'accumulo delle due proteine ​​sembra essere strettamente collegato. Gli scienziati hanno usato lo strumento di modifica dei geni CRISPR per creare cellule che non producevano il precursore necessario dell'amiloide-beta. Tuttavia, il composto R33 era ancora efficiente nell'abbassare la tau-fosforilata.

La scoperta indica che questo percorso potrebbe funzionare senza l'assistenza dell'amiloide-beta.

"I risultati suggeriscono che qualcosa a monte influenza, in modo indipendente, la produzione di amiloide-beta e tau-fosforilata", ha detto la Young. "Quindi una cosa che faremo in seguito sarà usare queste linee cellulari per identificare cosa potrebbe essere questo difetto a monte e se anche questo potrebbe essere un bersaglio per nuove terapie per curare il MA".

La Young ha notato che è la collaborazione tra scienziati ciò che sta facendo avanzare il ​​campo della ricerca sull'Alzheimer.