Esperienze e opinioni

In arancio le aree del cervello danneggiate dall'Alzheimer.Nel 2015, il costo globale dell'Alzheimer era stato di 818 miliardi di dollari. Questo valore equivale al prodotto interno lordo della 18a economia del mondo. Entro il 2030, il numero di persone affette da questa malattia dovrebbe aumentare a più di 70 milioni in tutto il mondo.

A meno che non ci sia una svolta nel trattamento, quasi un over 85 su 2 o su 3 avrà l'Alzheimer. Anche coloro che sfuggiranno alla malattia avranno almeno un amico o un parente stretto con cui non possono più parlare, senza alcun ricordo di ciò che è accaduto un minuto prima, e che dipende dall'assistenza 24 ore su 24.

Le sperimentazioni cliniche si sono focalizzate in prevalenza su terapie che puntavano a trattare le persone che hanno già i sintomi (perdita di memoria, confusione e difficoltà di comunicazione) e hanno iniziato a perdere l'indipendenza. Negli ultimi cinque anni, gli investigatori hanno avviato sperimentazioni in una fase più precoce, quando la perdita di memoria è lieve o assente, ma le scansioni del cervello rivelano la caratteristica patologia delle placche di proteine ​​amiloide-β.

Tuttavia, riteniamo che l'orologio debba essere riportato ancora più indietro, a quando la patologia cerebrale non è ancora apparsa.

Un precedente importante di tale «prevenzione primaria» sono le statine. Nei primi anni '80, questi medicinali ormai diffusi erano prescritti per abbassare il colesterolo nel sangue nelle persone con un raro disordine genetico che lo alza molto. Le persone con la condizione (circa il 0,005% della popolazione) in genere sviluppano sintomi cardiovascolari da adolescenti o da giovani adulti. Senza trattamento, di solito muoiono appena dopo i 30 anni (rif. 1). Ma quando le statine vengono date a tali persone nell'infanzia, l'insorgenza delle malattie cardiache e ictus è ritardata di decenni e la durata della vita è prolungata di 15/30 anni.

La ricerca di una statina per l'Alzheimer è un passo indispensabile grazie ai recenti progressi della nostra comprensione della patologia e alla formazione di un gruppo di persone impegnate che desiderano partecipare alle sperimentazioni cliniche. Tutto ciò che rimane è che le aziende farmaceutiche, insieme alle agenzie pubbliche e private, forniscano le risorse necessarie, inclusi i finanziamenti.

Il momento giusto

Negli anni '80, riconoscendo l'imminente minaccia di una catastrofe di Alzheimer, gli US National Institutes of Health hanno iniziato a finanziare dei Centri Alzheimer in tutti gli Stati Uniti. Altri paesi, come il Regno Unito, hanno fatto investimenti simili. Mentre cresceva la nostra comprensione dell'Alzheimer, i ricercatori accademici e l'industria farmaceutica hanno aumentato i loro sforzi per identificare i farmaci per curare i sintomi della malattia.

Molti degli sforzi iniziali hanno cercato di alleviare la perdita di memoria bloccando il degrado del neurotrasmettitore acetilcolina. Le autopsie avevano rivelato che i neuroni che ne dipendevano erano gravemente esauriti nel cervello delle persone con Alzheimer. Alla fine degli anni '90, i ricercatori hanno spostato la loro attenzione sulle placche di amiloide-β e sui grovigli di tau che si crede danneggino il cervello. Centinaia di studi di farmaci hanno individuato diverse forme di amiloide-β allo scopo di rimuovere le placche o impedirne lo sviluppo.

Ma questi sforzi hanno coinvolto persone che erano da 20 anni o più nel processo patologico. In quel momento i neuroni hanno già cominciato a morire e il cervello ha cominciato a ridursi. Dei quattro farmaci approvati (tre basati sull'acetilcolina), nessuno altera il corso della malattia o tratta i sintomi a un grado che sia individuabile. Molti altri farmaci candidati non hanno avuto alcun effetto sulle placche di amiloide-β negli esseri umani. Alcuni hanno anche avuto gravi effetti negativi; un vaccino sperimentale per l'amiloide-β ha causato l'infiammazione nel cervello di diversi pazienti. Solo alcune eccezioni recenti hanno rimosso robustamente le placche amiloidi o hanno abbassato drasticamente i livelli di un precursore delle placche negli studi clinici (rif. 2, 3).

Negli ultimi cinque anni, le sperimentazioni cliniche hanno iniziato a tentare di ridurre la progressione della patologia cerebrale prima che i sintomi si sviluppino. Delle più di 11 di tali sperimentazioni in corso o pianificate, tutti iscrivono le persone con un rischio più alto di Alzheimer, come indicato dalla loro genetica o dalle scansioni cerebrali che mostrano le placche (rif. 4). Questi test sono molto promettenti.

Ma a nostro avviso, i recenti sviluppi su quattro fronti dicono che è ora il momento di avviare sperimentazioni cliniche per farmaci che prevengono la patologia del cervello.

1. Evidenze scientifiche.
   Ci sono varie indicazioni che affrontare la malattia nelle prime fasi aumenta la probabilità che un singolo farmaco, con un singolo obiettivo, possa essere efficace. Gli studi sui topi alterati geneticamente per sviluppare placche di amiloide-β hanno dimostrato che le terapie che riducono la produzione di amiloide-β sono più efficaci quando sono somministrate prima che le placche si siano sviluppate (rif. 5, 6). Altri studi indicano che la progressione dell'Alzheimer può sfuggire al controllo dopo un certo punto, un punto che non è collegato a una specifica patologia. Per esempio, la diffusione dei grovigli di tau sembra essere innescata dalla presenza di placche di amiloide-β (rif. 7, 8). Una volta che cominciano, la creazione di altri grovigli sembra continuare senza sosta, anche dopo che l'amiloide-β è stata rimossa. Così, i farmaci anti-amiloide possono avere una efficacia limitata dopo un certo punto.
   I ricercatori hanno ora una conoscenza approfondita della sequenza di cambiamenti nel cervello che avvengono durante la fase asintomatica del morbo. Le placche sono seguite da cambiamenti nel metabolismo del cervello; questi sono seguiti da alterazioni nella deposizione e nell'infiammazione della tau. Queste intuizioni vengono in gran parte dagli studi osservazionali. Ad esempio, Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) ha registrato più di 40 anni di fasi della malattia - da prima di mostrare un qualunque sintomo alla demenza avanzata - in centinaia di persone portatrici di mutazioni genetiche che causano il morbo di Alzheimer.
   Tale conoscenza fornisce ai ricercatori una serie di biomarcatori per testare l'efficacia dei trattamenti dopo tre o cinque anni. È un periodo che può essere appetibile per finanziatori come le aziende farmaceutiche. Sono inoltre disponibili strumenti diagnostici migliori, che coinvolgono tecniche di scansione cerebrale e analisi del liquido cerebrospinale, per misurare la progressione della malattia.
   
   
2. Popolazione per i test.
   Meno dell'1% di tutti quelli con una diagnosi, hanno l'«Alzheimer ereditato in modo dominante» (DIAD). Le persone con questa forma sviluppano placche di amiloide-β nel cervello dai 20 ai 40 anni, e i loro figli hanno una probabilità del 50% di ereditare la condizione. Cruciale per il successo dei test di prevenzione primaria è aumentare il coinvolgimento nella ricerca delle famiglie colpite da DIAD.
   Sapendo che i sintomi appaiono in un tempo prevedibile nelle persone portatrici delle mutazioni che causano DIAD (rif. 9), i ricercatori possono monitorare i cambiamenti nella patologia del cervello, iniziando molti anni prima che i sintomi siano evidenti. Le mutazioni DIAD influenzano tutti i percorsi di produzione dell'amiloide-β. Quindi, anche per le persone con mutazioni diverse (ne sono note 230), le placche amiloidi sono un obiettivo comune su cui concentrarsi, un obiettivo condiviso con la variante più diffusa della malattia, quella a insorgenza tardiva.
   Naturalmente, non è certo se e come i risultati di una forma genetica rara della malattia si traducano nella forma più comune. Ma c'è una forte evidenza che i processi fondamentali che conducono alla demenza sono molto simili. Cercare di identificare chi nella popolazione generale avrà l'Alzheimer, e prevedere quando svilupperà la patologia dell'amiloide-β, richiederebbe test con migliaia di persone.
   I portatori delle mutazioni DIAD sarebbero quasi certamente iscritti a esperimenti di prevenzione primaria, anche se possono servire dieci o più anni per dimostrare gli effetti di un farmaco sulla cognizione. Gli esperimenti in corso, come il DIAN Trials Unit (DIAN-TU), hanno dimostrato che è possibile registrare un numero appropriato di famiglie (diverse centinaia di persone) con mutazioni prevalentemente ereditate. Infatti, il DIAN-TU ha uno dei tassi migliori di arruolamento, mantenimento e completamento di qualsiasi esperimento di Alzheimer, per merito di familiari fortemente impegnati. Quando abbiamo analizzato le persone a rischio di Alzheimer familiare del nostro DIAN Expanded Registry (www.DIANexr.org) più del 90% degli 80 intervistati ha dichiarato di essere disposto a continuare le sperimentazioni "finché lo studio lo richiede, per arrivare a una risposta sull'efficacia del farmaco".
   
   
3. Terapie efficaci e sicure.
   L'amiloide-β è un obiettivo ideale per la prevenzione primaria; numerosi risultati indicano che il suo metabolismo anormale è la causa di DIAD.
   Ora ci sono forti prove che una rara mutazione protegge alcune popolazioni dalle placche nel cervello. In Islanda, per esempio, la probabilità dei portatori di questa mutazione (che riduce la produzione di amiloide) è di un quinto rispetto alla popolazione generale (rif. 10).
   Negli ultimi anni, questo effetto genetico è stato imitato con vari farmaci (rif. 3). Circa una dozzina di terapie che puntano gli enzimi coinvolti nella produzione di amiloide-β in varie fasi di sperimentazione clinica riducono la produzione della proteina (rif. 3) di ben il 70-80%. Inoltre, i farmaci che puntano gli enzimi come la BACE e la gamma secretasi possono essere presi per via orale (gli altri farmaci che puntano l'amiloide-β devono essere somministrati via iniezione) e nuove generazioni di queste classi di composti sembrano avere pochi effetti collaterali gravi.
   
   
4. Finanziamento e regolamentazione.
   Potrebbero servire più di dieci anni agli studi di prevenzione primari basati su esiti cognitivi o clinici perché le agenzie di regolamentazione approvino i farmaci per la prevenzione. Poche aziende farmaceutiche sono disposte a pagare la maggior parte delle spese di esperimenti così lunghi. Riconoscendo l'urgenza del problema, i governi, in particolare quelli degli Stati Uniti e dell'Europa, stanno appoggiando sempre più lo sviluppo di iniziative di prevenzione (vedi go.nature.com/2ubyv5k e go.nature.com/2tdrn4f).
   Un altro sviluppo incoraggiante degli ultimi quattro anni è che le linee guida per l'approvazione dei farmaci di Alzheimer della US Food and Drug Administration e dell'Agenzia Europea dei Medicinali ora includono la considerazione degli effetti dei composti sui biomarcatori surrogati, come le placche di amiloide-β, oltre ai test di memoria. (Finora, non c'è stato nessun caso di un farmaco approvato per l'Alzheimer solo sulla base di un biomarcatore).

Poste alte

Alcuni ricercatori potrebbero fare obiezioni alla nostra proposta di fare dell'amiloide-β l'obiettivo delle sperimentazioni primarie di prevenzione. Circa dieci grandi studi che puntano le placche di amiloide-β sono fallite negli ultimi cinque anni circa. A nostro avviso, le varie spiegazioni di questi fallimenti (rif. 11) possono essere riassunte in "troppo poco, troppo tardi". Il modo migliore per verificare il ruolo della patologia dell'amiloide-β nell'Alzheimer è impedire che prenda piede.

Alcuni scienziati sono preoccupati anche del fatto che un singolo farmaco ha poca probabilità di trattare un disordine cronico così complesso. Ma, come dimostrato nella ipercolesterolemia familiare, un farmaco può essere estremamente efficace se usato per la prevenzione. Ciò che è necessario adesso è l'impegno di tutti quelli coinvolti, inclusi i finanziatori pubblici e privati, che devono mettere centinaia di milioni di dollari.

La posta è straordinariamente alta. Se avremo successo, un trattamento di prevenzione primario potrebbe evitare la perdita di ricordi, pensieri e indipendenza per una parte significativa della popolazione anziana del mondo.