Ricerche

I risultati dello studio aprono una potenziale nuova strada per terapie volte a contrastare le neurodegenerazioni.

Anche se si conosce da tempo il ruolo della barriera emato-encefalica per mantenere un controllo preciso sulle molecole che possono entrare nel sistema nervoso, si sa molto poco su come le cellule che formano la barriera influenzano le funzioni del sistema nervoso.

"Quello che sappiamo attualmente della barriera emato-encefalica è principalmente che non sappiamo molto oltre alle basi", afferma il prof. Pejmun Haghighi PhD, del Buck Institute di Novato/California, che ha scoperto un nuovo ruolo di queste cellule.

Haghighi è l'autore senior di uno studio apparso il 19 agosto 2022 su Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) che offre per la prima volta le prove, nei moscerini della frutta, che dei segnali provenienti dalle cellule della barriera hanno un ruolo diretto nel controllo di ciò che accade nelle cellule nervose che la barriera sta proteggendo.

La rottura della barriera emato-encefalica accompagna molte condizioni neurologiche, come l'epilessia e la sclerosi multipla, e malattie neurodegenerative dell'invecchiamento, come il morbo di Alzheimer (MA) e il Parkinson.

"Stiamo scoprendo che la barriera non è solo un controllo protettivo ma anche una fonte di regolamentazione", afferma Haghighi. “Può causare problemi che non sono semplicemente un effetto della neurodegenerazione. Stiamo apprendendo ora che c'è sicuramente una strada a doppio senso".

La scoperta introduce un nuovo approccio concettuale alla ricerca di terapie che possono contrastare i danni causati dalle malattie neurodegenerative e per delineare strategie per portare dei farmaci oltre la barriera emato-encefalica ai siti puntati nel cervello.

Haghighi spiega così i risultati della sua squadra: immaginiamo che ci sia un portinaio a un ingresso, che controlla le identità e garantisce che chiunque entra è perché deve essere lì, e controlla anche l'identità di coloro che sono entrati attraverso una porta sul retro e butta fuori chiunque non si suppone debba essere lì. Questo è il lavoro della barriera emato-encefalica.

Ora immagina che, oltre a essere un controllo di sicurezza, il portinaio distribuisca anche indicazioni su dove andare e cosa fare. La seconda funzione è ciò che ha rivelato la squadra di Haghighi. Il team ha usato larve di moscerini della frutta per il loro studio. Anche se questi animali non hanno la complessità della barriera emato-encefalica dei vertebrati, molte delle proprietà sono le stesse, in un sistema molto più facile da studiare.

Le cellule chiave che costituiscono una barriera per i neuroni nei moscerini della frutta sono delle glia (=cellule del sistema immunitario cerebrale) specializzate, che funzionano in modo simile alle cellule endoteliali specializzate che formano la parte critica della barriera cerebrale nel sangue nei vertebrati superiori, compresi gli esseri umani.

L'indagine è iniziata con una particolare attenzione agli enzimi chiamati metalloproteinasi, per il loro potenziale di essere cruciali nelle interazioni tra glia e neuroni. Usando un approccio genetico per cercare cosa regola l'espressione di questi enzimi, il team ha identificato un percorso noto come 'segnalazione Notch'. il Notch è un recettore presente sia nei moscerini della frutta che nell'uomo, e in quest'ultimo è associato alle malattie della vascolarizzazione, alla demenza e all'ictus.

"Non avevamo intenzione di studiare il Notch, ma abbiamo scoperto che era il giocatore principale per mantenere la barriera emato-encefalica", afferma Haghighi.

Si è scoperto che la segnalazione Notch nelle glia regola la struttura generale della barriera. Quando il segnale si blocca, non solo si compromette la funzione della barriera, ma "viene influenzato il lavoro fondamentale del sistema nervoso", afferma Haghighi, incluso il rilascio di neurotrasmettitori e le contrazioni muscolari.

In determinate condizioni, la manipolazione della segnalazione Notch ha influenzato il modo in cui i neuroni sparavano, anche se la barriera emato-encefalica era intatta. Ciò indica una segnalazione nella barriera emato-encefalica che è al di là del solo mantenimento della funzione della barriera, afferma Haghighi. La rottura della funzione di barriera può causare disfunzione del sistema nervoso, piuttosto che essere correlata con essa o magari una conseguenza di altri danni.

"Poiché si assiste all'interruzione della funzione di barriera, senza alcuna evidente perdita della barriera stessa, con un effetto sulla funzione sinaptica, questo è un progresso concettuale", ha detto, poiché nessuno finora aveva osservato che le cellule dalla barriera stessa controllano l'attività dei neuroni. "Non possiamo ancora dire cosa è causa e cosa è effetto, ma possiamo dire che il fatto che alcuni pazienti abbiano una rottura della barriera emato-encefalica non è solo una correlazione: è un difetto importante associato alla neurodegenerazione".

Queste scoperte aprono una prospettiva completamente diversa per lo sviluppo di nuove terapie volte a contrastare il danno nella funzione della barriera legato alle malattie neurodegenerative. Per sfruttare questa premessa intrigante, la squadra di Haghighi sta seguendo una serie di direzioni.

Hanno esaminato due delle mutazioni geniche primarie nel MA e hanno trovato una rottura molto rapida della barriera emato-encefalica quando questi geni sono espressi nei moscerini. Gli studi bioinformatici del team suggeriscono che quasi tutti i geni identificati nei moscerini hanno omologhi nell'uomo e che le funzioni di molti di questi geni umani sono sconosciute.

Non sappiamo ancora molto sulle versioni umane del Notch e delle metalloproteinasi, oltre al fatto che una mutazione in una proteina Notch umana porta alla rottura della barriera emato-encefalica e alla demenza, e che diverse metalloproteinasi umane sono state trovate espresse in modo anomalo nelle malattie neurodegenerative e nella barriera emato-encefalica difettosa.

"Speriamo di riuscire a lavorare a ritroso per capire nel complesso quale è la relazione tra la barriera emato-encefalica e le malattie neurodegenerative", afferma Haghighi. "Stiamo esplorando tutti questi percorsi di segnalazione per vedere se possiamo tradurre i nostri risultati dalla funzione sinaptica delle larve a un modello più universale di neurodegenerazione dipendente dall'età".