Ricerche

Rompere Il legame tra le fasi precoci e quele tardive della malattia può prevenire la demenza

Il morbo di Alzheimer (MA) colpisce da generazioni una grande famiglia colombiana, abbattendo la metà dei suoi membri nel pieno della vita. Ma una donna appartenente a quella famiglia sta scampando a ciò che sembrava il suo destino: nonostante abbia ereditato il difetto genetico che causa lo sviluppo della demenza nei suoi parenti, è rimasta cognitivamente sana fino a dopo i 70 anni.

I ricercatori della Washington University di St. Louis ora pensano di sapere perché. Uno studio precedente aveva riferito che, a differenza dei suoi parenti, la donna era portatrice di 2 copie di una rara variante del gene ApoE chiamata 'mutazione Christchurch'.

In questo studio, i ricercatori hanno usato topi geneticamente modificati per dimostrare che la mutazione Christchurch interrompe il legame tra la fase iniziale del MA (quando la proteina chiamata amiloide-beta si accumula nel cervello) e la fase successiva (quando si accumula un'altra proteina chiamata tau) e inizia il declino cognitivo.

Quindi la donna è rimasta mentalmente acuta per decenni, anche se il suo cervello aveva enormi quantità di amiloide. I risultati, pubblicati l'11 dicembre su Cell, suggeriscono un nuovo approccio alla prevenzione della demenza di MA.

"Qualsiasi fattore protettivo è molto interessante, perché ci dà nuovi indizi su come funziona la malattia", ha dichiarato l'autore senior David M. Holtzman MD, professore illustre di neurologia. “Man mano che le persone invecchiano, molti iniziano ad accumulare un po' di amiloide nel cervello. Inizialmente, rimangono cognitivamente normali. Tuttavia, dopo molti anni la deposizione amiloide inizia a portare all'accumulo della proteina tau. Quando ciò accade, presto ne deriva un deterioramento cognitivo. Se riuscissimo a trovare un modo per imitare gli effetti della mutazione ApoE Christchurch, potremmo indurre le persone che sono già sulla strada della demenza di MA di abbandonarla".

Il MA si sviluppa per circa 30 anni, i primi due decenni circa sono silenziosi: l'amiloide si accumula lentamente nel cervello senza causare effetti negativi. Quando i suoi livelli raggiungono un punto di svolta, tuttavia, danno il via alla seconda fase, che coinvolge più processi distruttivi integrati: la proteina tau forma grovigli che si diffondono nel cervello, il metabolismo cerebrale rallenta, il cervello stesso inizia a restringersi, e le persone iniziano ad avere problemi di memoria e pensiero. La malattia segue questo modello nelle persone con forme sia genetiche che nongenetiche di MA.

I membri della famiglia colombiana sono portatori di una mutazione in un gene chiamato presenilina-1 che fa sì che il loro cervello accumuli troppa amiloide a partire dai 20 anni. Ciò avviene così rapidamente da raggiungere il punto di svolta e iniziare a mostrare segni di declino cognitivo in mezza età. Una rara eccezione è una donna che aveva più amiloide nel cervello dopo i 70 anni che i suoi parenti a 40 anni, ma solo segni molto minimi di lesioni cerebrali e compromissione cognitiva.

"Una delle domande più grandi senza risposta nel campo del MA è il motivo per cui l'accumulo di amiloide porta alla patologia tau", ha detto Holtzman. “Questa donna era molto, molto insolita in quanto aveva una patologia amiloide ma non molta tau e solo sintomi cognitivi molto lievi che sono apparsi tardi. Questo ci ha suggerito che potrebbe darci indizi su questo legame tra amiloide e tau".

Uno studio del 2019 aveva rivelato che, insieme a una mutazione nella presenilina-1, la donna aveva anche la mutazione Christchurch in entrambe le copie del gene ApoE, un altro gene associato al MA. Ma essendo la sola persona al mondo nota per avere questa particolare combinazione di mutazioni genetiche, non c'erano abbastanza dati per dimostrare che la mutazione Christchurch determinava la sua notevole resistenza al MA e non era una mera coincidenza.

Per risolvere questo puzzle, Holtzman e il primo autore Yun Chen, si sono rivolti a topi geneticamente modificati, predisposti alla produzione in eccesso di amiloide e li hanno modificati per portare il gene ApoE umano con la mutazione Christchurch. Hanno quindi iniettato un po' di tau umana nel loro cervello, che di norma, essendo già pieno di amiloide, scatena un processo patologico in cui la tau si raccoglie in aggregati nel sito di iniezione, seguito dalla diffusione di tali aggregati ad altre parti del cervello.

Non era così nei topi con la mutazione Christchurch. Proprio come la donna colombiana, i topi hanno sviluppato meno patologia tau nonostante ampie placche amiloidi. I ricercatori hanno scoperto che la differenza chiave era nei livelli di attività delle microglia, le cellule che puliscono i rifiuti del cervello. Le microglia tendono a raggrupparsi attorno alle placche amiloidi. Nei topi con la mutazione Christchurch ApoE, le microglia che circondano le placche amiloidi erano molto attive e iperefficienti nel consumare e smaltire gli aggregati di tau.

"Queste microglia stanno assorbendo la tau e degradandola prima che la patologia tau possa diffondersi efficacemente alla cellula successiva", ha detto Holtzman. “Ciò ha bloccato gran parte del processo a valle; senza la patologia tau, non insorge neurodegenerazione, atrofia e problemi cognitivi. Se potessimo imitare l'effetto della mutazione, potremmo rendere innocuo l'accumulo di amiloide, o almeno molto meno dannoso, e proteggere le persone dallo sviluppo di deterioramento cognitivo".