Ricerche

Dei ricercatori hanno trovato un gene che collega la sordità alla morte di cellule nell'orecchio interno nell'uomo, creando nuove opportunità per evitare la perdita dell'udito.

Le cellule ciliate (=simili a capelli) sono le cellule sensoriali dell'orecchio che si piegano in risposta al suono, e convertono questo movimento in segnali per il cervello. Il rumore alto può far piegare i peli al punto che si rompono. (Fonte: H Horn, B Burke, C Stewart)

L'udito di una persona può essere danneggiato da un rumore forte, da invecchiamento e persino da alcuni farmaci, con poco rimedio oltre un apparecchio acustico o un impianto cocleare.

Ma ora, scienziati della Università della California di San Francisco hanno fatto una conquista nel capire cosa accade nell'orecchio interno durante la perdita di udito, gettando le basi per prevenire la sordità.

La ricerca, pubblicata il 22 dicembre 2023 sul Journal of Clinical Investigation Insight, collega studi animali sulla perdita di udito con un raro tipo di sordità ereditaria nell'uomo. In entrambi i casi, le mutazioni del gene TMTC4 innescano un effetto domino molecolare chiamato 'risposta a proteine malpiegate' (UPR, unfolded protein response), che porta alla morte delle cellule ciliate nell'orecchio interno.

Curiosamente, la perdita di udito per esposizione al rumore forte o a farmaci come il cisplatino, una forma comune di chemioterapia, deriva anche dall'attivazione dell'UPR nelle cellule ciliate, suggerendo che l'UPR può essere sotto diverse forme di sordità.

Esistono diversi farmaci che bloccano l'UPR e fermano la perdita di udito ... negli animali da laboratorio. I nuovi risultati giustificano altri test su questi farmaci nelle persone che sono a rischio di perdere l'udito, secondo i ricercatori.

"Milioni di adulti americani ogni anno perdono l'udito a causa dell'esposizione al rumore o dell'invecchiamento, ma finora ciò che va storto era un mistero", ha dichiarato Dylan Chan MD/PhD, coautore senior dello studio e direttore del Centro Comunicazione Bambini (CCC) nel dipartimento di otorinolaringoiatria dell'UCSF. "Ora abbiamo prove solide che il TMTC4 è un gene della sordità umana e che l'UPR è un vero obiettivo per prevenire la sordità".

Come si autodistruggono le cellule ciliate nell'orecchio

Nel 2014, Elliott Sherr MD/PhD, direttore del Programma Ricerca Sviluppo del Cervello dell'UCSF e coautore senior dello studio, ha notato che molti dei suoi pazienti giovani con malformazioni cerebrali avevano mutazioni nel TMTC4. Ma gli studi di laboratorio di questo gene hanno presto presentato un enigma.

"Ci aspettavamo che i topi con mutazioni TMTC4 avessero presto gravi difetti cerebrali, come quei pazienti pediatrici, ma con nostra sorpresa, all'inizio sembravano normali", ha detto Sherr. "Ma man mano che quegli animali crescevano, abbiamo visto che non sussultavano più in risposta al rumore forte. Erano diventati sordi dopo essere maturati".

Sherr ha collaborato con Chan, un esperto dell'orecchio interno, per esaminare ciò che accadeva ai topi, che sembrava una versione accelerata della perdita di udito legata all'età nell'uomo. Hanno dimostrato che le mutazioni del TMTC4 inducevano le cellule ciliate nell'orecchio ad autodistruggersi e un forte rumore faceva la stessa cosa. In entrambi i casi, le cellule ciliate erano inondate di un eccesso di calcio, distruggendo l'equilibrio di altri segnali cellulari, incluso l'UPR.

Ma hanno scoperto che c'era un modo per fermare questo: l'ISRIB, un farmaco sviluppato all'UCSF per bloccare il meccanismo di autodistruzione dell'UPR nella lesione cerebrale traumatica, impediva agli animali esposti al rumore di diventare sordi.

Il primo gene di sordità umana adulta

Nel 2020, scienziati della Corea del Sud, guidati da Bong Jik Kim MD/PhD, hanno collegato i risultati di Chan e Sherr del 2018 con mutazioni genetiche che hanno trovato in due fratelli che verso i 25 anni stavano perdendo l'udito. Le mutazioni erano nel TMTC4 e equivalevano a quelle che Chan e Sherr avevano visto negli animali, sebbene fossero distinte da quelle dei pazienti di neurologia pediatrica di Sherr.

"È raro collegare così rapidamente gli studi di topo con gli umani", ha detto Sherr. "Grazie ai nostri collaboratori coreani, potremmo dimostrare più facilmente la rilevanza del nostro lavoro per le molte persone che diventano sorde nel tempo".

Kim, otorinolaringoiatra della Chungnam National University College of Medicine (Corea), ha facilitato la spedizione di cellule da quei pazienti all'UCSF. Sherr e Chan hanno testato quelle cellule per l'attività UPR e hanno scoperto che, in effetti, questo sapore di mutazione TMTC4 accendeva il percorso UPR distruttivo in un contesto umano.

Quando Chan e Sherr hanno mutato il TMTC4 solo nelle cellule ciliate nei topi, i topi sono diventati sordi. Quando l'hanno fatto nelle cellule di individui della famiglia coreana che non erano diventati sordi e nelle linee cellulari umane di laboratorio, l'UPR ha spinto le cellule ad autodistruggersi. Il TMTC4 era più di un gene di sordità nei topi, era anche un gene di sordità negli umani.

Tradurre una scoperta per prevenire la sordità

La comprensione delle mutazioni di TMTC4 offre ai ricercatori un nuovo modo di studiare la sordità progressiva, poiché è fondamentale per mantenere la salute dell'orecchio interno adulto. Le mutazioni imitano il danno da rumore, da invecchiamento o da farmaci come il cisplatino.

I ricercatori immaginano un futuro in cui le persone che devono prendere il cisplatino o che devono essere esposte a rumori forti per il loro lavoro, assumono un farmaco che smorza l'UPR e impedisce alle cellule ciliate di estinguersi, preservando il loro udito.

La scienza suggerisce inoltre che l'UPR potrebbe essere puntato in altri contesti in cui le cellule nervose vengono sopraffatte e muoiono, comprese le malattie che da lungo tempo sono ritenute incurabili, come l'Alzheimer o la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

"Dobbiamo trovare un qualche modo per intralciare la morte delle cellule ciliate, così saremo in grado di prevenire la perdita di udito", ha detto Chan.