Ricerche

Gli scienziati della Cornell University di New York hanno sviluppato un modello di neurone umano innovativo che simula robustamente la diffusione degli aggregati di proteine tau nel cervello, un processo che guida il declino cognitivo del morbo di Alzheimer (MA) e della demenza frontotemporale.

Questo nuovo modello ha portato all'identificazione di nuovi obiettivi terapeutici che potrebbero potenzialmente bloccare la diffusione di tau. Lo studio preclinico, pubblicato il 5 aprile su Cell, è un progresso significativo nella ricerca sul MA.

"Attualmente nessuna terapia può fermare la diffusione degli aggregati di tau nel cervello dei pazienti con MA", ha dichiarato l'autrice senior dello studio, la dott.ssa Li Gan, direttrice dell'Helen e Robert Appel Alzheimer's Disease Research Institute e prof.ssa di malattie neurodegenerative al Feil Family Brain and Mind Research Institute della Weill Cornell Medicine. "Il nostro modello di neurone umano di diffusione della tau supera i limiti dei modelli precedenti e ha svelato potenziali, e finora sconosciuti, obiettivi per lo sviluppo di farmaci".

Le cellule staminali pluripotenti umane possono svilupparsi in qualsiasi cellula del corpo e possono essere indotte a diventare neuroni per modellare le malattie cerebrali in un piatto di laboratorio. Tuttavia, era quasi impossibile modellare la propagazione di tau in questi giovani neuroni, poiché quella propagazione richiede decenni nel cervello che invecchia.

Il team della dott.ssa Gan ha usato la tecnologia CRISPR per modificare i genomi di cellule staminali umane, spingendoli a esprimere forme di tau associate al cervello malato che invecchia. "Questo modello è stato un punto di svolta, simulando la diffusione di tau nei neuroni entro settimane, un processo che in genere richiederebbe decenni nel cervello umano", ha detto la dott.ssa Gan.

Nella ricerca per fermare la propagazione della tau, il team della dott.ssa Gan ha impiegato la selezione CRISPRi per disabilitare 1.000 geni e accertare il loro ruolo nella diffusione di tau. Ha scoperto 500 geni che hanno un impatto significativo sull'abbondanza di tau.

"La tecnologia CRISPRi ci ha permesso di usare approcci imparziali per cercare obiettivi di farmaci, non limitati a quelli riferiti in precedenza da altri scienziati", ha affermato una delle prime autrici dello studio, Celeste Parra Bravo, dottoranda di neuroscienze alla Weill Cornell che lavora nel laboratorio della Gan.

Una scoperta include la cascata di UFMilazione, un processo cellulare che coinvolge l'attaccamento di una piccola proteina denominata UFM1 ad altre proteine. La connessione di questo processo con la diffusione di tau era finora sconosciuta. Studi post mortem sul cervello di pazienti con MA hanno scoperto che l'UFMilazione è alterata e il team ha anche trovato in modelli preclinici che l'inibizione dell'enzima richiesto per l'UFMilazione blocca la propagazione di tau nei neuroni.

"Siamo particolarmente incoraggiati dalla conferma che l'inibizione dell'UFMilazione ha bloccato la diffusione di tau sia nei neuroni umani che nei modelli di topo", ha affermato la co-autrice dott.ssa Shiaoching Gong, prof.ssa associata di ricerca in neuroscienze della Cornell.

Molti trattamenti per il MA inizialmente si dimostrano promettenti nei topi ma non hanno successo negli studi clinici, ha affermato la dott.ssa Gan. Con il nuovo modello di cellule umane, è ottimista sul percorso da percorrere: "Le nostre scoperte nei neuroni umani aprono le porte allo sviluppo di nuovi trattamenti che potrebbero davvero fare la differenza per coloro che soffrono di questa malattia devastante".