Ricerche

Ricercatori hanno chiarito il ruolo della proteina PQBP3 nella stabilizzazione della membrana nucleare e la sua relazione con la senescenza e la neurodegenerazione

Yuki Yoshioka et al / Embo

L'invecchiamento è la causa principale delle neurodegenerazioni, come il morbo di Alzheimer (MA), il Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Ma esattamente, cosa aumenta la prevalenza di questi disturbi cerebrali man mano che invecchiamo? Le forze molecolari che collegano invecchiamento, senescenza cellulare e insorgenza di queste condizioni neurodegenerative non sono ancora chiare.

In uno studio pubblicato di recente su EMBO, i ricercatori della Tokyo Medical and Dental University (TMDU) in Giappone hanno scoperto un pezzo cruciale di questo puzzle, concentrandosi sul ruolo di una singola proteina nucleolare. Il team di ricerca guidato dal professor Hitoshi Okazawa ha rivisitato la 'proteina 3 legante la poliglutamina' (PQBP3, polyglutamine binding protein 3), una proteina che aveva scoperto oltre 20 anni fa.

Attraverso il vaglio completo di proteine ​​normali che si legano alle proteine ​​che causano disturbi nelle malattie della poliglutamina, come l'Huntington, hanno identificato diverse proteine ​​nella famiglia PQBP. Dopo aver esplorato le funzioni e la rilevanza patologica di PQBP1 e PQBP5, il prof. Okazawa e i suoi colleghi si sono concentrati sulla PQBP3.

Per far luce sul ruolo di questa proteina, i ricercatori hanno impiegato la senescenza cellulare come modello per studiare l'invecchiamento. La senescenza è uno stato in cui una cellula non si divide più, ma rimane viva e metabolicamente attiva. Questo stato, che può essere replicato nelle colture cellulari, è presente naturalmente nel nostro corpo e in genere si osserva nelle cellule che invecchiano.

Attraverso osservazioni con microscopia a fluorescenza e super-risoluzione, i ricercatori hanno osservato qualcosa di peculiare sulla posizione di PQBP3. Il prof. Okazawa afferma:

"La PQBP3 in genere si posiziona intorno alla periferia del nucleolo all'interno del nucleo, ma durante la senescenza, la PQBP3 si trasferisce dal nucleolo al nucleoplasma o al citoplasma. Questo trasferimento della PQBP3 è accompagnato dalla perdita di DNA nucleare nel citoplasma. Ancora più importante, abbiamo poi osservato attraverso la microscopia elettronica che la struttura della membrana nucleare era destabilizzata nelle cellule in cui la PQBP3 si era spostata nel citoplasma".

Per chiarire questa destabilizzazione della membrana nucleare, i ricercatori hanno condotto un'analisi bioinformatica usando dati di interazione proteica. I risultati hanno suggerito che la PQBP3 si lega a una proteina chiamata 'subunità 3 del complesso attivatore del proteasoma' (PSME3, proteasome activator complex subunit 3), che ha un ruolo chiave nella degradazione di altre proteine.

Dopo ulteriori indagini, il team ha scoperto che, in circostanze normali, una parte di PQBP3 si sposta dal nucleolo alla membrana nucleare e si lega a PSME3, sopprimendo la sua degradazione della Lamina B1, un'altra proteina presente nella membrana nucleare. Tuttavia, il tasso di questi cambiamenti diminuisce nelle cellule senescenti e quindi la Lamina B1 è degradata più rapidamente, venendo quindi a mancare la stabilizzazione della membrana nucleare.

Infine, per collegare questi risultati ai disturbi neurodegenerativi, i ricercatori hanno condotto esperimenti in colture cellulari e topi modello di atassia spino-cerebellare di tipo 1 (SCA1), una malattia della poliglutamina. Hanno scoperto che la PQBP3 è 'rapita' dai cosiddetti corpi di inclusione, che sono aggregati di proteine ​​anormali caratteristici della SCA1. A sua volta, ciò abbassa i livelli di PQBP3 nel nucleolo, limitando la sua funzionalità e portando alla destabilizzazione della membrana cellulare.

Nel loro insieme, i risultati di questo studio hanno chiarito un possibile aspetto comune dell'invecchiamento e dei disturbi neurodegenerativi. Questa nuova comprensione della PQBP3 la rende un potenziale bersaglio per nuovi trattamenti, come osserva il prof. Okazawa:

“La perdita di funzione della PQBP3 nei neuroni cerebrali può verificarsi sia nella senescenza cellulare che nella neurodegenerazione. Pertanto, puntare la PQBP3 consente teoricamente di migliorare l'invecchiamento del cervello e la neurodegenerazione.

"Tuttavia, nelle cellule diverse dai neuroni, la PQBP3 può essere un fattore di rischio per il cancro, dato che la senescenza cellulare probabilmente aiuta a sopprimere il cancro. La PQBP3 può essere una lama a doppio taglio, poiché è coinvolta in un problema biologico fondamentale di patologie cellulari contrastanti, vale a dire il cancro e la neurodegenerazione".

In sintesi, svelare la connessione tra invecchiamento e neurodegenerazione potrebbe spianare la strada a terapie nuove ed efficaci per queste malattie.