Ricerche

La scoperta mostra un obiettivo promettente per farmaci che rallentano, e possibilmente invertono, lo sviluppo della malattia.

Microfotografie elettroniche di microglia tipiche nella corteccia prefrontale di una femmina sana di 92 anni (a sinistra) e di microglia scure in una paziente di 91 anni con Alzheimer (a destra). Fonte: Flury et al / Neuron

Ricercatori dell'Advanced Science Research Center at the City University New York (CUNY ASRC) hanno svelato un meccanismo critico che collega lo stress cellulare nel cervello alla progressione del morbo di Alzheimer (MA). Lo studio, pubblicato su Neuron, evidenzia le microglia, le cellule immunitarie primarie del cervello, come attori centrali nelle risposte sia protettive che dannose associate alla malattia.

Le microglia, spesso considerate 'primo intervento del cervello', sono ora riconosciute come un tipo significativo di cellule coinvolte nella patologia di MA. Tuttavia, queste cellule hanno un ruolo ambivalente: alcune proteggono la salute del cervello, mentre altre peggiorano la neurodegenerazione. Comprendere le differenze funzionali tra queste popolazioni microgliali è un punto centrale della ricerca di Pinar Ayata, autrice senior dello studio e prof.ssa della Neuroscience Initiative al CUNY ASRC e dei programmi di biologia e biochimica della CUNY.

"Abbiamo deciso di individuare le microglia dannose nel MA e capire come puntarle terapeuticamente", ha detto la Ayata. "Abbiamo identificato un nuovo fenotipo di microglia neurodegenerative nel MA caratterizzato da un percorso di segnalazione legato allo stress".

Il team di ricerca ha scoperto che l'attivazione di questo percorso di stress, noto come 'risposta integrata allo stress' (ISR, integrated stress response), spinge le microglia a produrre e rilasciare lipidi tossici. Questi lipidi danneggiano i neuroni e le cellule progenitrici degli oligodendrociti, due tipi di cellule essenziali per la funzione cerebrale e più colpiti nel MA. Bloccare questa risposta allo stress o il percorso della sintesi lipidica ha invertito i sintomi del MA in modelli preclinici.

Risultati cruciali

• Microglia scura e MA: usando la microscopia elettronica, i ricercatori hanno identificato un accumulo di 'microglia scura', un sottoinsieme di microglia associato allo stress cellulare e alla neurodegenerazione, nei tessuti cerebrali post mortem di pazienti con MA. Queste cellule erano presenti al doppio dei livelli osservati negli individui sani.
• Secrezione lipidica tossica: è stato dimostrato che il percorso ISR nelle microglia guidano la sintesi e il rilascio di lipidi dannosi che contribuiscono alla perdita di sinapsi, un segno distintivo del MA.
• Potenziale terapeutico: nei topi modello, inibire l'attivazione dell'ISR o della sintesi lipidica ha evitato la perdita di sinapsi e l'accumulo di proteine ​​tau neurodegenerative, offrendo un percorso promettente per un intervento terapeutico.

"Questi risultati rivelano un legame critico tra lo stress cellulare e gli effetti neurotossici delle microglia nel MA", ha affermato la prima coautrice dello studio Anna Flury, del laboratorio della Ayata, dottoranda nel programma di biologia della CUNY. "Puntare questo percorso può aprire nuove strade di trattamento fermando la produzione di lipidi tossici o impedendo l'attivazione di fenotipi microgliali dannosi".

Implicazioni per i pazienti di MA

Questa ricerca sottolinea il potenziale dello sviluppo di farmaci che puntano popolazioni microgliali specifiche o i loro meccanismi indotti dallo stress.

"Tali trattamenti potrebbero rallentare significativamente o addirittura invertire la progressione del MA, offrendo speranza a milioni di pazienti e alle loro famiglie", ha spiegato la prima coautrice Leen Aljayousi, del laboratorio di Ayata, dottoranda nel programma di biologia della CUNY.

Lo studio rappresenta un grande salto in avanti nella comprensione delle basi cellulari del MA e sottolinea l'importanza della salute microgliale nel mantenere la funzione cerebrale complessiva.