Ricerche

Un nuovo studio pubblicato su Cell ha trovato dei farmaci approvati dalla FDA che invertono le firme di espressione genica associate all'Alzheimer.

Da sinistra: Marina Sirota PhD; Yaqiao Li PhD e Yadong Huang MD/PhD. Foto di Michael Short/Gladstone Institutes

Scienziati dell'UC San Francisco e dei Gladstone Institutes hanno identificato farmaci per il cancro che promettono di invertire i cambiamenti che si verificano nel cervello nel decorso del morbo di Alzheimer (MA), potenzialmente rallentando o addirittura invertendo i suoi sintomi. Lo studio ha prima analizzato come il MA altera l'espressione genica, l'attività dei geni in una cellula, in singole cellule nel cervello umano. Poi, i ricercatori hanno cercato farmaci esistenti già approvati dalla FDA (per gli USA) e che causano i cambiamenti opposti nell'espressione genica.

Stavano cercando specificamente farmaci che potrebbero invertire i cambiamenti di espressione genica nei neuroni e in altri tipi di cellule cerebrali chiamate glia, tutte danneggiate o alterate nel MA. Successivamente, i ricercatori hanno analizzato milioni di cartelle cliniche elettroniche per dimostrare che i pazienti che hanno assunto alcuni di questi farmaci nell'ambito del trattamento per altre condizioni avevano meno probabilità di contrarre il MA.

Quando hanno testato una combinazione dei due farmaci migliori - entrambi farmaci per il cancro - in topi modello di MA, la degenerazione cerebrale nei topi si è ridotta e si è persino ripristinata la loro capacità di ricordare. Marina Sirota PhD, direttrice ad interim del Bakar Computational Health Sciences Institute dell'UCSF, prof.ssa di pediatria e coautrice senior dello studio, ha affermato:

"Il MA arriva con complessi cambiamenti nel cervello, il che l'ha reso difficile da studiare e curare, ma i nostri strumenti computazionali hanno aperto la possibilità di affrontare direttamente la complessità. Siamo entusiasti del fatto che il nostro approccio computazionale ci abbia portato a una potenziale terapia di combinazione per il MA basata su farmaci esistenti approvati dalla FDA".

I due farmaci tumorali approvati dalla FDA identificati dagli scienziati della UCSF, letrozolo e irinotecan, hanno fatto poco per ridurre il livello dei ciuffi tau nel cervello quando somministrati individualmente:

Molti dati da pazienti e cellule indicano una nuova terapia per il MA

Il MA colpisce 7 milioni di persone negli USA e provoca un incessante declino della cognizione, dell'apprendimento e della memoria. Eppure decenni di ricerca hanno prodotto solo due farmaci approvati dalla FDA, nessuno dei quali può rallentare in modo significativo il declino.

"Il MA è probabilmente il risultato di numerose alterazioni in molti geni e proteine che, insieme, distruggono la salute del cervello", ha affermato Yadong Huang MD/PhD, ricercatore senior e direttore del Center for Translational Advancement dei Gladstone, professore di neurologia e patologia alla UCSF e coautore senior dello studio. "Questo rende molto impegnativo sviluppare farmaci, che tradizionalmente puntano un singolo gene o proteina che guida la malattia".

Il team ha preso dati disponibili al pubblico di tre studi sul cervello del MA, che hanno misurato l'espressione genica a cellula singola nelle cellule cerebrali di donatori deceduti con o senza MA. Hanno usato questi dati per produrre firme di espressione genica del MA nei neuroni e nelle glia. I ricercatori hanno confrontato queste firme con quelle presenti nella Connectivity Map, un database di risultati dei test degli effetti di migliaia di farmaci sull'espressione genica delle cellule umane.

Su 1.300 farmaci, 86 hanno invertito la firma dell'espressione genica del MA in un tipo di cellula e 25 hanno invertito la firma in diversi tipi di cellule nel cervello. Ma solo 10 erano già approvati dalla FDA per l'uso nell'uomo. Vagliando i registri ospitati nel deposito della UC Health, che includono informazioni sanitarie anonime su 1,4 milioni di persone over-65, il gruppo ha scoperto che molti di questi farmaci sembravano aver ridotto il rischio di sviluppare il MA nel tempo.

"Grazie a tutte queste fonti di dati esistenti, siamo passati da 1.300 farmaci, a 86, a 10, a soli 5", ha dichiarato Yaqiao Li PhD, ex dottoranda dell'UCSF nel laboratorio di Sirota, ora post-dottorato nel laboratorio di Huang ai Gladstone e prima autrice della ricerca. "In particolare, i ricchi dati raccolti da tutti i centri sanitari UC ci hanno portato direttamente ai farmaci più promettenti. È un po' come un esperimento clinico simulato".

Una terapia di combinazione pronta

Li, Huang e Sirota hanno scelto 2 farmaci per il cancro tra i primi 5 candidati ai farmaci per i test di laboratorio. Avevano previsto che un farmaco, letrozolo, avrebbe potuto porre rimedio al MA nei neuroni; e l'altro, irinotecan, avrebbe aiutato le glia. Il letrozolo viene solitamente usato per trattare il cancro al seno e l'irinotecan è in genere usato per trattare il cancro del colon e del polmone.

Il team ha usato topi modello di MA aggressivo con mutazioni multiple legate alla malattia. Man mano che i topi invecchiavano, sono emersi i sintomi che ricordano il MA e sono stati trattati con uno o entrambi i farmaci. La combinazione dei due farmaci per il cancro ha invertito molteplici aspetti del MA nel modello animale: ha invertito le firme di espressione genica nei neuroni e nelle glia che erano emerse mentre la malattia progrediva; ha ridotto sia la formazione di ciuffi tossici di proteine che la degenerazione cerebrale; e, soprattutto, ha ripristinato la memoria.

"È così emozionante vedere la convalida dei dati computazionali in topi modello di MA ampiamente usato", ha detto Huang, che si aspetta che la ricerca avanzi presto verso una sperimentazione clinica, in modo che il team possa testare direttamente la terapia combinata nei pazienti di MA.

"Se fonti di dati completamente indipendenti, come i dati di espressione a cellula singola e le cartelle cliniche, ci guidano negli stessi percorsi e gli stessi farmaci, e quindi risolvono il MA in un modello genetico, allora forse siamo su qualcosa", ha detto la Sirota. "Speriamo che questo possa essere rapidamente tradotto in una vera soluzione per milioni di pazienti con MA".