Ricerche

Un team internazionale di scienziati guidato da ricercatori della Mount Sinai School Medicine hanno scoperto che un farmaco che aveva in precedenza dato risultati contrastanti negli studi clinici per l'Alzheimer ha fermato efficacemente la progressione del deterioramento della memoria e patologia cerebrale nel modello di topo corrispondente allo stadio precoce dell'Alzheimer.

I risultati, pubblicati il 31 luglio 2012 in Molecular Psychiatry, dimostrano un rinnovato potenziale di questo composto e potrebbero portare alla sperimentazione clinica in pazienti con stadi precoci della malattia.

La Latrepirdina, nota commercialmente come Dimebon, è stata inizialmente venduta come antistaminico in Russia, approvato in quel paese per l'uso nel 1983. Negli anni '90, ricercatori dell'Istituto dei composti fisiologicamente attivi di Mosca hanno comunicato che il composto appare efficace nel trattamento dell'Alzheimer negli animali. Hanno continuato la loro ricerca negli esseri umani ed eseguito diversi studi, tra cui quelli di Fase I e II, ognuno dei quali ha mostrato un miglioramento significativo e duraturo nel comportamento cognitivo con effetti collaterali minimi. Gli studi di Fase II condotti in Russia, sono stati supervisionati da ricercatori di Alzheimer degli Stati Uniti, tra cui Mary Sano, PhD, Direttore del Mount Sinai Alzheimer's Disease Research Center.

Tuttavia, quando la ricerca è proseguita negli Stati Uniti in uno studio di Fase III, il farmaco non ha dimostrato alcun miglioramento nelle persone con la malattia, con conseguente blocco da parte degli sponsor di ogni ulteriore studio clinico del farmaco per l'Alzheimer. Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che i pazienti russi avrebbero potuto essere in uno stadio diverso della malattia o in un sottotipo di Alzheimer, e quindi erano più sensibili al trattamento rispetto ai pazienti negli studi clinici di Fase III negli Stati Uniti.

Prima che fosse annunciata la non riuscita degli studi, i ricercatori della Mount Sinai School of Medicine, guidati da Sam Gandy, MD, PhD, Professore di Neurologia e Psichiatria, e direttore del Mount Sinai Center for Cognitive Health, hanno iniziato a studiare il meccanismo d'azione che sta dietro la latrepirdina in questo studio, finanziato dal Cure Alzheimer's Fund. Il gruppo del Dott. Gandy ha somministrati casualmente la latrepirdina o un placebo a topi ingegnerizzati per presentare i primi stadi dell'Alzheimer e ha scoperto che il farmaco ha fermato sia il declino comportamentale che la progressione della neuropatologia. Nel valutare come la latrepirdina ha migliorato la memoria, John Steele, PhD, studente di neuroscienze laureato che lavora con il Dr. Gandy, e Lenard Lachenmayer, MD, un collega postdottorato che lavora sotto la supervisione di Zhenyu Yue, PhD, Professore Associato di Neurologia al Mount Sinai, hanno scoperto che il farmaco ha migliorato l'autofagia, il processo cosiddetto di "auto-mangiarsi" delle cellule che protegge il cervello dalla neurodegenerazione.

"Quando abbiamo appreso che la latrepirdina ha fallito nei pazienti negli Stati Uniti nel 2010, gli scienziati di tutto il mondo sono rimasti delusi e perplessi", dice il Dott. Gandy. "Volevamo scoprire perché il farmaco ha funzionato così bene in Russia, ma poi non ha mostrato alcun effetto negli studi globali. I risultati di studi su animali hanno indicato che i nostri modelli di questo farmaco non deve essere scartato, e che, se il suo meccanismo d'azione può essere ottimizzato, ha ancora del potenziale". Il Dr. Sano sottolinea che, non solo la latrepirdina ha avuto un effetto significativo e costante nello studio russo, ma ha anche mostrato un lieve effetto in uno studio su pazienti con malattia di Huntington. "Poiché il vantaggio cognitivo è ciò che conta davvero per i pazienti e le famiglie, è fondamentale che esploriamo ogni meccanismo attraverso il quale potrebbe verificarsi", ha detto il dottor Sano.

"Anche se è solo all'inizio, la nostra ricerca dimostra che questo farmaco precedentemente scartato può essere ancora molto promettente nella terapia" dice il Dott. Gandy. "Farmaci per autofagia sono ritenuti molto promettenti per una serie di malattie neurodegenerative, e questi dati sollevano la questione se un ulteriore lavoro scientifico di base della latrepirdina potrebbe portare alla ottimizzazione del farmaco in modo che un farmaco più potente possa essere sviluppato, e successivamente testato nel corso degli studi clinici. "Questo è particolarmente vero in quanto sappiamo che la latrepirdina è un farmaco estremamente sicuro e visto anche il recente fallimento della prima prova chiave del farmaco bapineuzumab", ha aggiunto il Dott. Gandy. "Inoltre, come può essere il caso con tutti i farmaci che abbassano l'amiloide, avviare sperimentazioni sulla latrepirdina prima dell'inizio della deposizione di amiloide potrebbe essere la chiave. Ora, con le nuove scansioni cerebrali amiloidi che sono iniziate al Mount Sinai nel mese di giugno, si può facilmente stabilire chisono questi pazienti".

Guardando al futuro, i Dott. Gandy, Yue, e i loro collaboratori hanno in programma di testare la latrepirdina in modelli di topo con altre malattie da accumulo di proteine come il morbo di Parkinson, la demenza con corpi di Lewy, e l'encefalopatia traumatica cronica, la condizioni simile all'Alzheimer che insorge negli atleti di boxe, calcio e hockey. Il Dr. Sano osserva che pochissimi agenti hanno mostrato un qualsiasi miglioramento nella cognizione e quindi è fondamentale non scartare nessuna strada potenziale.

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Fonte: Materiale del Mount Sinai Medical Center, via Newswise.

Riferimento:JW Steele, ML Lachenmayer, S Ju, A Stock, J Liken, SH Kim, LM Delgado, IE Alfaro, S Bernales, G Verdile, P Bharadwaj, V Gupta, R Barr, A Friss, G Dolios, R Wang, D Ringe, P Fraser, D Westaway, PH St George-Hyslop, P Szabo, NR Relkin, JD Buxbaum, CG Glabe, AA Protter, RN Martins, ME Ehrlich, GA Petsko, Z Yue, S Gandy. Latrepirdine improves cognition and arrests progression of neuropathology in an Alzheimer's mouse model. Molecular Psychiatry, 2012; DOI: 10.1038/mp.2012.106.

Pubblicato in ScienceDaily il 31 Luglio 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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