Ricerche

Biologi del «Cold Spring Harbor Laboratory» (CSHL) hanno riferito ieri di essere riusciti ad ottenere una visione senza precedenti di un tipo di recettore della cellula cerebrale che è implicato in una serie di malattie neurologiche che comprendono l'Alzheimer, il Parkinson, la depressione, la schizofrenia, l'autismo, e le lesioni ischemiche associate all'ictus.

L'immagine a livello atomico del recettore NMDA intatto (N-metil D-aspartato) ottenuta dal team dovrebbe servire come modello e guida per la progettazione di composti terapeutici.

Il recettore NMDA è un enorme complesso multi-subunità che integra sia segnali chimici che elettrici nel cervello per permettere ai neuroni di comunicare tra loro. Queste conversazioni costituiscono la base della memoria, dell'apprendimento e del pensiero, e mediano crucialmente lo sviluppo del cervello. La funzione del recettore è strettamente regolata: attività sia maggiori che minori del NMDA sono associate alle malattie neurologiche.

Nonostante l'importanza della funzione del recettore NMDA, gli scienziati hanno lottato a lungo per capire come viene controllato. Nel lavoro pubblicato oggi su Science, Hiro Furukawa, Professore Associato del CSHL e Erkan Karakas, PhD, ricercatore post-dottorato, hanno usato un tipo di fotografia molecolare chiamata «cristallografia a raggi X», per determinare la struttura del recettore intatto.

Il loro lavoro individua numerose interazioni tra le quattro subunità del recettore e offre nuovi indizi su come è regolamentato il complesso. "In precedenza, il nostro gruppo e altri hanno cristallizzato le singole subunità del recettore - solo frammenti - ma quello non era semplicemente sufficiente", spiega Furukawa. "Per capire come funziona questo complesso è necessario vedere tutto insieme, completamente assemblato".

Per un tale grande complesso, questo era un compito impegnativo. Usando una serie completa di metodi di purificazione delle proteine, Furukawa e Karakas sono riusciti ad isolare il recettore intatto. La struttura cristallina rivela che il recettore ha una forma simile ad una mongolfiera. "Il «cesto» [della mongolfiera] è quello che noi chiamiamo «dominio transmembrana». Si forma un canale ionico che permette ai segnali elettrici di propagarsi attraverso il neurone", spiega Furukawa. Un canale ionico è come una porta nella membrana neuronale. Gli ioni, piccoli atomi elettricamente carichi, sono in grado di passare attraverso la membrana cellulare. Quando il «cancello»-canale ionico è chiuso, gli ioni si riuniscono fuori della cellula, creando un potenziale elettrico attraverso la membrana cellulare.

Quando il «cancello»-canale ionico si apre, gli ioni fluiscono dentro e fuori dalla cellula attraverso i pori del canale. Ciò genera una corrente elettrica che si somma per creare impulsi che si propagano rapidamente attraverso il neurone. Ma la corrente non può passare da un neurone all'altro. Al contrario l'impulso elettrico stimola il rilascio di messaggeri chimici, chiamati neurotrasmettitori. Queste molecole attraversano la distanza tra i neuroni e si legano ai recettori, come il recettore NMDA, sulla superficie delle cellule vicine. Lì, agiscono proprio come una chiave, sbloccando i canali ionici nel recettore e sospingendo il segnale elettrico ad un altro neurone e, infine, nell'intero cervello.

La porzione «pallone» [della mongolfiera] del recettore che descrive Furukawa si trova all'esterno della cellula. Questa è la regione che si lega ai neurotrasmettitori. La struttura del complesso recettore multi-subunità assemblato, compreso il canale ionico sfuggente, aiuta a spiegare alcuni dei dati esistenti sulla funzione dei recettori NMDA. "Siamo in grado di vedere come un dominio sul lato esterno del recettore regoli direttamente il canale ionico all'interno della membrana", spiega Furukawa. "La nostra struttura mostra perché questo particolare dominio, chiamato «dominio terminale ammino», è importante per l'attività del recettore NMDA, ma non per altri recettori correlati".

Queste informazioni saranno cruciali agli scienziati quando lavoreranno allo sviluppo di farmaci che controllano il recettore NMDA. "La nostra struttura definisce le interfacce dove sono a contatto più subunità e domini", spiega Furukawa. "In futuro, questi potranno guidare la progettazione di composti terapeutici per il trattamento di una vasta gamma di malattie neurologiche devastanti".

Questo lavoro è stato sostenuto dal National Institutes of Health, da un Premio di Ricerca Mirus, e dal Fondo di ricerca Robertson del Cold Spring Harbor Laboratory.

Fonte:  Cold Spring Harbor Laboratory  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: E. Karakas, H. Furukawa. Crystal structure of a heterotetrameric NMDA receptor ion channel. Science, 2014; 344 (6187): 992 DOI: 10.1126/science.1251915

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