Ricerche

Osservando le dinamiche degli spostamenti della proteina malripiegata nella cellula (A), i ricercatori hanno mappato le aree della cellula con differenti tassi di permeazione (B e C). Foto: Hannah Gelman

Quando una grande proteina si dispiega transitando in una cellula, essa rallenta e può rimanere bloccata nel traffico. Con un microscopio speciale - una sorta di fotocamera del traffico cellulare - dei chimici dell'Università dell'Illinois sono ora in grado di vedere come si diffonde la proteina dispiegata.

Studiare il rapporto tra la piegatura e il trasporto delle proteine potrebbe fornire grande informazioni sulle malattie da errata piegatura [misfolding] come l'Alzheimer e la corea di Huntington. Martin Gruebele, professore di chimica e gli studenti laureati Minghao Guo e Hannah Gelman hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista PLoS One.

"Stiamo vedendo le prime fasi della malattia, le fasi iniziali del trasporto di proteine malate", ha detto Gruebele. "In passato gran parte della ricerca sull'Alzheimer e le malattie simili si era focalizzata sulle fibrille, grandi fasci di proteine mal ripiegate che si formano nel cervello. Ma ora pensiamo che le fibrille siano solo un prodotto finale che rimane dopo la morte della cellula, e il meccanismo di uccisione effettiva ha a che fare con la migrazione della proteina verso luoghi specifici nella cellula, come la membrana esterna. Capire questi meccanismi a livello fondamentale ci darà maggiori elementi su dove andare a curare le cose".

I ricercatori hanno ipotizzato che una proteina non ripiegata si muova più lentamente nella cellula, in quanto è un grande disordine viscoso, piuttosto che un pacchetto avvolto strettamente. Il team dell'Illinois ha ideato un modo per misurare quanto rallenta la diffusione quando una proteina si dispiega, usando un microscopio a fluorescenza, e usando poi modelli di diffusione tridimensionali per collegare il dispiegamento della proteina al suo moto.

I ricercatori hanno scoperto che la proteina non ripiegata rallenta realmente, anche se la sua velocità non è costante. A volte si muove rapidamente in una nuova posizione, e talvolta resta ferma in un settore, come un'auto che si ferma e riparte nel traffico dell'ora di punta. Sono riusciti a mappare le aree della cellula con diversi «tassi di permeazione», la versione cellulare del limite di velocità.

Tuttavia il rallentamento della proteina dispiegata non è causato solo dalle sue dimensioni. I ricercatori hanno fatto ulteriori esperimenti per dimostrare che la proteina dispiegata si attacca ad altre molecole nella cellula. Una classe di molecole nelle cellule chiamate chaperoni [=ciceroni, accompagnatori] hanno il compito di legarsi alle parti di proteine che arrivano dispiegate, e i ricercatori hanno scoperto che la proteina dispiegata interagisce di più con i chaperoni di quanto non faccia la proteina correttamente ripiegata. Tuttavia, quando si dispiega un numero elevato di proteine, i sistemi della cellula possono sovraccaricarsi e i chaperoni non riescono più a gestire la situazione.

"Esaminare queste cose può iniziare a darci la chiave per capire perché qualcosa che sembra relativamente innocuo in vitro a volte può avere un grande effetto nella cellula", ha detto Gelman. "Un cambiamento che produce una proteina leggermente meno efficace nella provetta può trasformarsi in una mutazione assolutamente fatale nella cellula. Innanzitutto potrebbe non realizzarsi più il ruolo della proteina nella cellula. In secondo luogo, come è sempre più evidente, può disturbare le funzioni dell'intera cellula".

I ricercatori pensano anche che la proteina dispiegata probabilmente attacca le molecole non-chaperoni, causando altri problemi nella cellula e interrompendo il flusso all'interno di essa. Hanno in programma di usare il microscopio specializzato per studiare altre proteine e come il dispiegarsi colpisca la loro diffusione, per vedere se le proprietà che hanno osservato sono universali o se ogni proteina ha una propria risposta.

Essi sperano anche di utilizzare il loro metodo per vedere come le proteine non ripiegate o mal ripiegate passano alla membrana cellulare, dove si aggregano e creano i problemi riscontrati nell'Alzheimer e in altre malattie.

"C'è tutta una cascata di eventi", ha detto Gruebele. "Se avviene un singolo incidente d'auto nel deserto, in realtà è solo un problema per il proprietario. Ma se c'è anche una sola auto che si ferma in mezzo ad un'autostrada di Los Angeles, ben presto l'intera autostrada sarà bloccata. Quello che si vede è simile alla fermata dell'auto in autostrada. Non siamo preoccupati ancora di ciò che accade alla fila di auto un'ora dopo. Quella è la fibrilla".

La National Science Foundation ha sostenuto questo lavoro.

Fonte:  Liz Ahlberg in University of Illinois  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Minghao Guo, Hannah Gelman, Martin Gruebele. Coupled Protein Diffusion and Folding in the Cell. PLoS ONE, 2014; 9 (12): e113040 DOI: 10.1371/journal.pone.0113040

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