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Il donanemab ha dimostrato rilevanza clinica rallentando il declino clinico, stabilizzando i sintomi clinici, riducendo il rischio di avanzamento al successivo stadio clinico e il rischio di cambiamento significativo nel paziente.

Alla Conferenza internazionale dell'Alzheimer's Association 2023 (AAIC), tenutasi dal 16 al 20 giugno ad Amsterdam, i dati completi della Fase 3 dell'esperimento TRAILBLAZER-ALZ-2 hanno evidenziato l'impatto del donanemab di Eli Lilly sulla progressione della malattia negli individui con morbo di Alzheimer (MA) sintomatico iniziale.

I risultati, che sono stati pubblicati anche su JAMA, hanno mostrato che il donanemab, una terapia anti-amiloide, è stato efficace in tutti gli obiettivi secondari, cognitivi e funzionali, e con vari metodi di analisi. Quando sono stati annunciati a maggio 2023 i risultati iniziali dello studio, la Eli Lilly ha comunicato che avrebbe richiesto l'approvazione del farmaco al più presto, con una potenziale richiesta alla FDA in questo trimestre.

Il TRAILBLAZER-ALZ-2, uno studio multicentrico, includeva 1.736 pazienti che hanno ricevuto donanemab (n=860) o un placebo (n=876) somministrati per via endovenosa ogni 4 settimane per un massimo di 72 settimane. L'esito primario dello studio, distribuito su 277 siti medici in 8 paesi, era il cambiamento medio dei minimi quadrati (LSM, least-squares mean) nell'Alzheimer Disease Rating Scale integrata (iADRS), dove punteggi più bassi indicano una maggiore compromissione. Tra i partecipanti all'esperimento, il 68,1% (n=1.182) aveva patologia tau bassa/media e il 31,8% (n=552) aveva patologia tau elevata.

Mark A. Mintun MD di Avid Radiopharmaceuticals, una consociata di Eli Lilly, e diversi altri ricercatori, hanno presentato i dati. Nella popolazione con tau bassa/media, il cambiamento di LSM dal basale nel punteggio iADRS a 76 settimane era -6,02 (IC 95%, -7,01 a -5,03) nel gruppo donanemab e -9,27 (IC 95%, -10,23 a -8,31) nel gruppo placebo, quindi un rallentamento del 35,1% (IC 95%, 10,90-50,23) di progressione della malattia. L'impatto era meno pronunciato nella popolazione complessiva, con una differenza di punteggio tra i gruppi di 2,92 (IC 95%, 1,51-4,33), che rappresenta un 22,3% (IC 95%, 11,38-33,15) di rallentando nella progressione della malattia. [...]

A 76 settimane, i livelli di placca amiloide cerebrale sono diminuiti di 88 centiloidi (IC 95%, -90,20 a -85,87) con  donanemab, e sono aumentati di 0,2 centiloidi (IC 95%, -1,91 a 2,26) nel gruppo placebo nella popolazione con tau bassa/media. In questo gruppo, l'80,1% (IC 95%, 76,12-83,62) dei pazienti trattati con donanemab ha raggiunto l'eliminazione dell'amiloide entro la settimana 76 a fronte di nessun paziente su placebo.

In termini di tau fosforilata nel plasma p-tau217, un esito esplorativo, gli investigatori hanno osservato differenze di -0,25 (IC 95%, -0,28 a -0,22) nel rapporto di assorbimento standardizzato della tau nella popolazione con tau bassa/media rispetto a -0.22 (IC 95%, -0,24 a -0,20) nella popolazione combinata a 76 settimane. In totale, il donanemab ha ottenuto una riduzione relativa del 39% della p-tau217 plasmatica nella popolazione a tau bassa/media e una riduzione del 35% alla fine dell'esperimento.

Attraverso approcci statistici e misure di esito, il trattamento donanemab ha risparmiato 4,4 - 7,5 mesi [di progressione] su 18, nella popolazione a tau bassa/media. Inoltre, nel periodo di trattamento di 76 settimane, le popolazioni di tau bassa/media e quelle combinate sul donanemab hanno avuto una riduzione rispettiva del 21% e del 19% nelle proteine acide fibrillari gliali plasmatiche, rispetto all'aumento dell'8,9% e dell'11,4% di quelli su placebo.

Non c'era alcun modello chiaro di cambiamento del neurofilamento leggero, poiché alcuni pazienti trattati hanno visto cali dei livelli dalle settimane da 24 a 52, ma lievi aumenti in seguito.

In un'analisi post-hoc, quelli con il p-tau217 più bassa hanno avuto un maggiore rallentamento della malattia su iADRS e CDR-SB. Nei terzili inferiori, medi e superiori, alla settimana 76, la progressione della malattia è stata rallentata del 36%, 30% e 21%, rispettivamente, su iADRS. Considerando solo i pazienti con livelli basali alti di tau  (n = 552), la differenza tra i gruppi donanemab e placebo nella variazione dell'LSM a 76 settimane era di 1,26 (IC 95%, -1,77 a 4,28) per il punteggio iADRS e -0,69 (IC 95%, -1.19 a -0,20) nel punteggio CD-SB.

In termini di sicurezza, la terapia ha mostrato un profilo simile ai risultati della Fase 2 e coerente con gli effetti di classe osservati nelle terapie di riduzione della placche amiloide. I cambiamenti medi nei valori di laboratorio clinico, nei segni vitali e nell'ECG erano simili tra i gruppi di trattamento. L'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è avvenuta più di frequente nel gruppo donanemab, a causa di reazioni correlate all'infusione (3,6%), anomalie di scansione correlate all'amiloide (ARIA)-edema (2,5%), ARIA-microemorragie/depositi di emosiderina (0,8%) e ipersensibilità (0,5%).

All'interno della coorte, 3 partecipanti al gruppo donanemab con ARIA gravi sono morti in seguito. Di questi, nessuno aveva prescrizione di farmaci anti-coagulanti o anti-piastrine. Due pazienti hanno sviluppato ARIA-E gravi, uno a seguito di ri-trattamento dopo la risoluzione delle ARIA-E gravi e la stabilizzazione di ARIA-H gravi. Un paziente aveva una siderosi superficiale al basale e in seguito ha sviluppato una grande emorragia intracerebrale.

In totale, il 24% dei pazienti trattati con donanemab ha sperimentato ARIA-E. In un riassunto di ARIA e macroemorragie, gli eventi ARIA-E sono risultati radiograficamente da lievi a moderati (94%). In termini di tempistica, le ARIA-E si sono verificate per la prima volta dopo aver ricevuto fino a 3 infusioni di donanemab nella maggior parte dei casi (58%). I primi eventi ARIA-E si sono risolti radiograficamente nel 98% dei partecipanti, con un tempo medio di risoluzione di circa 10 settimane. Da notare che il 6% dei pazienti in trattamento attivo ha manifestato ARIA-E ricorrente.

Lo studio aveva permesso l'uso di antitrombotici: il 9,8% dei pazienti trattati hanno usato anticoagulanti e il 38,8% di questi ha usato anti-piastrine durante il periodo in doppio cieco. I risultati hanno mostrato che gli eventi ARIA si sono verificati a una frequenza simile con e senza uso di antitrombotici. In termini di immunogenicità, l'87% e l'84% dei pazienti trattati con donanemab, rispettivamente, avevano anticorpi antifarmaco emergenti al trattamento o erano positivi per gli anticorpi neutralizzanti.

A gennaio, quando la FDA ha emesso il suo CRL per il donanemab, l'agenzia pensava che non ci fossero prove sufficienti a lungo termine per approvare l'agente, considerando che la sua domanda era supportata dallo studio TRAILBLAZER-ALZ di Fase 2 di 12 mesi. Poiché i pazienti hanno raggiunto l'obiettivo e quindi è finito il dosaggio già a 6 mesi, meno di 100 pazienti hanno finito per ricevere almeno 12 mesi di terapia. La FDA ha indicato che i dati per soddisfare l'aspettativa di esposizione dovrebbero probabilmente includere i dati di sicurezza controllati in chiaro di TRAILBLAZER-ALZ-2 al completamento.