Esperienze e opinioni

Sezione di cervello normale (sx) e con Alzheimer (Fonte: NIH)

Ora ho un interesse speciale per il morbo di Alzheimer (MA). Per quasi 25 anni, ho praticato neurologia generale a Portland in Oregon. Alcuni dei miei pazienti avevano la demenza, un disturbo neurologico progressivo che provoca grave compromissione cognitiva, danneggiando memoria, linguaggio, motivazione e umore, interferendo con le attività quotidiane. Esistono diverse malattie neurodegenerative che possono causare demenza, come i Corpi di Lewy, il Parkinson, la degenerazione frontotemporale e la demenza vascolare, ma il MA è la causa più comune, rappresenta il 60-80% dei casi. 

Nel 2013 mi sono ritirato perché avevo sviluppato un lieve deterioramento cognitivo (MCI) che i test di biomarcatori hanno presto dimostrato dipendere dal MA iniziale. Improvvisamente avevo due cappelli: quello di medico in pensione con molta esperienza nel trattamento del MA, e ora di persona che vive con lo stesso disturbo.

C'è stata molta confusione e disaccordo sulla differenza, se presente, tra la demenza di Alzheimer e il MA. Fino a relativamente poco tempo fa, i termini venivano spesso usati in modo intercambiabile. Entrambi si riferivano alla demenza confermata dall'autopsia, associata a placche di amiloide-beta e a grovigli neurofibrillari contenenti tau, i segni distintivi neuropatologici descritti per la prima volta dal dott. Alois Alzheimer nel 1906.

Quando stavo iniziando a praticare la neurologia nel 1989, il MA sospetto era chiamato 'demenza senile del tipo Alzheimer' (SDAT, senile dementia of Alzheimer’s type). A quel tempo non esisteva un modo pratico per fare una diagnosi definitiva in vita, quindi basavamo la diagnosi sulla nostra esperienza con pazienti simili. Ora ci sono buoni biomarcatori di amiloide e tau che hanno aumentato notevolmente l'accuratezza della diagnosi durante la vita. Questi includono scansioni cerebrali PET, test del liquido spinale e più recentemente diversi esami del sangue molto sensibili e specifici disponibili a breve in commercio.

Torniamo alla domanda: qual è la differenza tra demenza di Alzheimer e MA e perché la distinzione è importante? Il MA è un continuum. Ad un estremo c'è la demenza, una compromissione cognitiva che interferisce con le attività quotidiane, si aggrava nel tempo e infine causa la morte. La fase della demenza di Alzheimer dura in media da 8 a 10 anni. I primi sintomi dei problemi cognitivi di solito non interferiscono con le attività quotidiane. Il lavoro potrebbe essere ancora possibile.

Questa fase è chiamata lieve deterioramento cognitivo (MCI, mild cognitive impairment). Come la demenza, l'MCI può essere causato da altri disturbi, ma in presenza di biomarcatori di amiloide o tau, il MA è quasi sempre la causa. Demenza e MCI erano tutto ciò di cui dovevamo occuparci. Ma è importante capire che la patologia di MA nel cervello, le placche amiloidi e i grovigli neurofibrillari, iniziano a comparire fino a venti anni prima dei primi sintomi di compromissione cognitiva.

C'è disaccordo su quando dovremmo iniziare a chiamare questo spettro 'morbo di Alzheimer'. Coloro che vorrebbero limitare il termine alle persone con demenza o MCI sostengono che molte persone che hanno biomarcatori positivi di amiloide o tau in ​​mezza età non svilupperanno mai la demenza. Potrebbero morire prima per qualcos'altro, o potrebbero avere un cervello resiliente che resiste a questi cambiamenti patologici. Perché dovremmo allarmare queste persone che potrebbero non avere mai la demenza di Alzheimer?

Capisco questo punto di vista. Tuttavia, penso che dovremmo essere ricettivi all'idea che la fase precoce e pre-sintomatica del MA sia probabilmente il momento più efficace per attaccare, rallentare o addirittura fermare la progressione della malattia, prima che si verifichino sintomi. Possiamo già rallentare la progressione con le modifiche dello stile di vita basate sull'evidenza in mezza età: fare un adeguato esercizio aerobico, seguire una dieta in stile mediterraneo, rimanere intellettualmente e socialmente impegnati, dormire in modo adeguato e gestire i fattori di rischio cardiovascolare come ipertensione, iperlipidemia, diabete e fumo.

Nuovi farmaci per il trattamento del MA, come il controverso aducanumab approvato dalla FDA e anticorpi monoclonali anti-amiloide simili, possono rivelarsi più efficaci se usati presto, durante l'MCI o anche prima che siano presenti sintomi cognitivi. Questa non è una nuova idea. Sebbene l'anticorpo monoclonale anti-amiloide solanezumab non sia riuscito a rallentare la compromissione cognitiva nei soggetti con lieve demenza provocata da MA, è in corso dal 2014 uno studio di lungo termine, controllato da placebo con solanezumab su anziani cognitivamente normali che hanno scansioni PET amiloide positive, e finirà alla fine del 2022.

Due nuovi anticorpi monoclonali anti-amiloide che sono più efficaci nel rimuovere l'amiloide-beta, donanemab e gantenerumab, sono in fase di sperimentazione in soggetti che non hanno ancora alcun danno cognitivo ma hanno biomarcatori di MA positivi. Non hanno ancora la demenza di Alzheimer. Non hanno nemmeno MCI. Ma sono sul continuum del MA e hanno un rischio alto di sviluppare la demenza in futuro.

Più di recente, è stato segnalato che l'anticorpo monoclonale anti-amiloide lecanemab, in uno studio di fase 3, ha ridotto [mediamente] del 27% il declino clinico dei soggetti con MCI o lieve demenza di Alzheimer dopo 18 mesi. Questi risultati incoraggianti sono apparsi finora solo in un comunicato stampa, ma se confermati in una rivista a controllo dei pari, mi aspetterei che seguisse un esperimento sul MA pre-sintomatico.

Allora, qual è la differenza? La demenza di Alzheimer è la punta dell'iceberg del MA. Secondo i fatti e i dati sul MA del 2022, ci sono circa 6,5 ​​milioni di over-65 con la demenza di Alzheimer ora negli Stati Uniti. Sembra molto. Ma ora aggiungiamo il numero con MCI e biomarcatori positivi al MA, come una scansione di PET amiloide positiva. Si stima che quel gruppo comprenda più di 5 milioni di persone. Queste sono persone che hanno molto probabilità di avere la demenza di Alzheimer entro pochi anni.

La prevalenza del MA sintomatico (demenza e MCI) è quindi di circa 11 milioni negli Stati Uniti. Ora aggiungiamo il numero di persone con biomarcatori di MA positivi ma nessun sintomo di compromissione cognitiva. Si è stimato che quel gruppo fosse di 46 milioni nel 2017. Ora abbiamo una stima di quasi 58 milioni di americani che hanno la patologia di MA nel cervello. E la maggior parte di loro è abbastanza giovane che un intervento potrebbe riuscire a impedire la demenza.

Quando dovrebbero essere identificate queste persone pre-sintomatiche e offerto loro un trattamento? Certamente le modifiche allo stile di vita dovrebbero iniziare il più presto possibile, specialmente in quelle con una storia familiare di MA. Per gli interventi farmaceutici, dobbiamo seguire la scienza mentre si dipana. Prevederei che i nostri primi successi si verificheranno in soggetti di ricerca che hanno una storia familiare di MA e che si trovano entro pochi anni dall'inizio previsto del danno cognitivo identificato dalla presenza di biomarcatori amiloide e tau. È improbabile che ci siano risultati se aspettiamo di trattare il MA fino a quando la demenza non è evidente. I buoi saranno già fuori dalla stalla.