Dei ricercatori hanno usato moscerini della frutta per decifrare una connessione inspiegabile tra l'Alzheimer e una variazione genetica, rivelando che fa morire i neuroni.
Si ritiene che oltre 55 milioni di persone in tutto il mondo abbiano il morbo di Alzheimer (MA) o altre forme di demenza, e in Australia sono circa 487.500. Non esiste una cura nota per la malattia, ma l'intervento precoce può aiutare a prevenirne la progressione.
Una nuova ricerca eseguita al Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI) e all'Australian National University, migliora la nostra conoscenza del tipo di coinvolgimento della morte cellulare e dei percorsi di controllo della qualità nella neurodegenerazione e rivela potenziali obiettivi per l'intervento precoce nelle condizioni cognitive.
Lacuna nella ricerca sulla demenza
Esiste un forte legame genetico tra livelli più alti del gene mitocondriale TOMM40 e il MA, ma i meccanismi alla base di questo fenomeno sono in gran parte sconosciuti. Questa connessione è stata difficile da districare perché questo gene ha come vicino 'il gene di MA' (ApoE4), il predittore più forte del MA a esordio tardivo.
Ma un lavoro recente aveva mostrato che una variazione genetica che causa una sovra-produzione di TOMM40 può causare il restringimento del cervello, indipendentemente dal gene del MA. La prima autrice dott.ssa Agalya Periasamy ha affermato che quei risultati hanno suscitato la curiosità del team, spingendolo a cercare di capire se troppo TOMM40 provoca la neurodegenerazione alla base del MA.
"Se riuscissimo a comprendere questo, potremmo trovare un nuovo modo di intervenire nel processo, per impedire ai neuroni di morire", ha detto la dott.ssa Periasamy. "Attualmente, non abbiamo buoni trattamenti per il MA e abbiamo urgenza di nuove opzioni. La nostra ricerca offre una possibile via alternativa per lo sviluppo di interventi terapeutici tanto necessari per questa malattia devastante".
Moscerino della frutta modello della malattia
Il team di ricerca ha usato un modello comune di malattia neurodegenerativa, il moscerino della frutta, per esplorare potenziali connessioni tra livelli elevati di TOMM40 e MA. Gli occhi dei moscerini della frutta contengono cellule chiamate fotorecettori, che sono neuroni specializzati, rendendoli ideali per la ricerca sulla neurodegenerazione.
Per studiare come un eccesso di TOMM40 può essere legato alla neurodegenerazione, il team ha modificato geneticamente i moscerini della frutta perché producessero troppa proteina Tom40, quella derivante dal gene TOMM40, e ha osservato l'effetto.
Ha scoperto che arricchire la proteina ha causato una marcata morte cellulare nella retina, e la quantità di degenerazione corrispondeva al livello della proteina. Dopo aver cercato la causa del tessuto oculare morente, la dott.ssa Periasamy ha trovato prove di un tipo specifico di morte cellulare chiamata apoptosi, che in genere è coinvolta nel ricambio e nel mantenimento normale delle cellule.
"Abbiamo osservato gli occhi delle larve di moscerino al microscopio e abbiamo trovato un aumento di una proteina che segna l'attivazione dell'apoptosi, che nell'uomo è chiamata 'caspasi-3'. Questo ci ha confermato che l'apoptosi era il collegamento mancante che stavamo cercando", ha detto.
Complesso proteina TOM e morte cellulare
La Tom40 fa parte di un complesso proteico più ampio chiamato 'TOM' che si assembla sui mitocondri, dove ha la funzione principale di importare proteine essenziali. Il team ha indagato sull'impatto dell'eccesso di Tom40 e ha scoperto che la formazione del complesso TOM ha subito una grande accelerazione. Ciò rompe l'equilibrio nei mitocondri e attiva l'apoptosi.
L'autrice senior dott.ssa Jacqui Gulbis ha affermato:
"Mentre i dati mostrano che l'innesco della morte cellulare è una sovrabbondanza di assemblaggio di TOM, non abbiamo trovato prove che l'importazione di proteine fosse coinvolta nella neurodegenerazione", .
“I nostri risultati identificano un nuovo punto di ingresso nei percorsi di controllo della qualità cellulare che potrebbero essere puntati per interrompere la neurodegenerazione indotta dal TOMM40.
"Anche se questa ricerca è ancora nelle prime fasi, sarà entusiasmante approfondirla ed entrare nella relazione tra l'apoptosi legata a TOMM40 e il MA, per fissare le basi dello sviluppo di nuove terapie per le condizioni cognitive".
Fonte: Walter and Eliza Hall Institute (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: A Periasamy, ...[+6], JM Gulbis. An increase in mitochondrial TOM activates apoptosis to drive retinal neurodegeneration. Scientific Reports, 2022, DOI
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