Ricerche

Un nuovo metodo elettrico innesca e analizza la dinamica della proteina del cervello alla base di molte malattie neurodegenerative: la tau.

Tipping point, punto di svolta.

Gli scienziati non hanno ancora chiaro come la proteina tau cambia da una proteina benigna essenziale per la normale funzione nel nostro cervello, ai grovigli neurofibrillari tossici che sono una firma del morbo di Alzheimer (MA) e di altre malattie neurodegenerative.

Ma un nuovo metodo sviluppato da ricercatori della University of California di Santa Barbara (California) permette di controllare e seguire in tempo reale il meccanismo attraverso il quale accade quel cambiamento. La tecnica usa in modo nuovo l'elettricità a bassa tensione come surrogato dei segnali naturali che innescano il ripiegamento e l'assemblaggio della proteina, sia nella sua funzione normale nel cervello che nel processo di instabilità che porta a malattie spesso fatali.

"Questo metodo fornisce agli scienziati un nuovo mezzo per innescare e simultaneamente osservare i cambiamenti dinamici nella proteina mentre passa da buona a cattiva", ha affermato Daniel E. Morse, professore emerito di biochimica e genetica molecolare, autore senior dello studio apparso nel Journal of Biological Chemistry.

"Il metodo dovrebbe essere molto utile per identificare molecole e condizioni che dirigono traiettorie diverse di assemblaggio in una serie di malattie amiloidi diverse, ma correlate", ha dichiarato Eloise Masqulier, prima autrice del team interdisciplinare di studenti, ricercatori e docenti di biologia molecolare, chimica molecolare e ingegneria, che includono Esther Taxon, Sheng-Ping Liang, Yahya Al Sabeh, Lior Sepunaru e Michael J. Gordon.

In circostanze normali, la tau è una proteina solubile che inizia in una configurazione aperta e libera, come un pezzo di corda. In risposta a un segnale, le proteine tau si piegano e si assemblano progressivamente una con l'altra, legandosi a piccole strutture cilindriche (microtubuli) che supportano la forma dei neuroni e trasportano nutrienti e molecole all'interno delle cellule.

Tuttavia, nei casi patologici, il segnale esagera, facendo sì che la proteina si riunisca in modo incontrollabile, formando i filamenti amiloidi insolubili che diventano grovigli neurofibrillari all'interno dei neuroni, interrompendo la loro funzione e infine uccidendoli.

Usando il loro nuovo metodo con la porzione di base (peptide) di tau, gli investigatori sono stati in grado di osservare e analizzare un 'punto di non ritorno' cruciale tra il ripiegamento e l'assemblaggio normali/reversibili, e l'assemblaggio irreversibile/patologico che sottende le tauopatie e le neurodegenerazioni.

Impiegando meno di un volt di potenziale elettrico per imitare l'iperfosforilazione (il segnale che promuove la malattia), gli scienziati hanno innescato e sintonizzato finemente la piegatura del peptide tau nei loro esperimenti di laboratorio, usando metodi spettroscopici rivelatori dei dettagli della piegatura e dell'assemblaggio progressivo che formano filamenti di tipo amiloide.

A differenza di altre modalità di esame del ripiegamento e dell'assemblaggio delle proteine (come la diffrazione a raggi X o la microscopia crioelettronica, che forniscono istantanee statiche dei processi mentre si verificano in tempo), il nuovo metodo elettrochimico consente ai ricercatori di assistere e analizzare continuamente i dettagli di piegatura e assemblaggio progressivi e dinamici mentre avvengono in tempo reale, permettendo per la prima volta di osservare direttamente le prime fasi cruciali di questi processi.

Inoltre, a differenza della maggior parte delle tecniche usate in precedenza dagli studi sulla tau e sul suo peptide centrale, poiché l'innesco elettrico imita da vicino il segnale di innesco naturale, il metodo consente l'osservazione diretta di questi processi senza la necessità di ulteriori molecole 'aiutanti'.

Gli autori riferiscono che la tecnologia può essere usata anche come strumento per testare e identificare più rapidamente farmaci e anticorpi potenzialmente utili per la prevenzione o il trattamento del MA e di altre malattie amiloidi.

"Poiché possiamo far partire e seguire a piacimento i dettagli del processo", ha spiegato Morse, "possiamo usare questo sistema per vedere quali molecole potrebbero ostacolare o bloccare gli stadi specifici di piegatura e assemblaggio".