Ricerche

Un nuovo studio condotto da ricercatori dell'Università della Finlandia Orientale ha scoperto che la variante genetica APP A673T, che protegge dal morbo di Alzheimer (MA), altera i livelli di diverse proteine e peptidi legati al metabolismo dell'amiloide-beta (Aβ) nei biofluidi umani e nelle cellule in coltura, inclusa l'Aβ stessa.

Questi nuovi dati supportano l'idea che anche una modesta riduzione dell'elaborazione beta-amiloidogenica dell'APP possa essere una strategia fattibile per la prevenzione del MA, la forma più comune di demenza che interessa oltre 40 milioni di persone in tutto il mondo e le cui principali caratteristiche patologiche sono le placche amiloidi, composte da peptidi tossici di Aβ, e i grovigli neurofibrillari, costituiti dalla proteina tau iperfosforilata.

Anche se queste caratteristiche molecolari sono note da decenni, ci sono state molte battute d'arresto nello sviluppo di terapie per un'efficace prevenzione o trattamento del MA. Tuttavia, studi clinici recenti che puntavano diversi passaggi dell'aggregazione dell'Aβ si sono dimostrati promettenti nel rallentare la progressione della malattia. L'Aβ è una parte della proteina precursore amiloide (APP) e viene generata alla scissione proteolitica sequenziale dell'APP. Nel 2012, dei ricercatori islandesi hanno scoperto una variante genetica all'interno del gene dell'APP che protegge i suoi portatori dal MA.

Di conseguenza, uno studio precedente condotto all'Università della Finlandia Orientale ha scoperto che i portatori della variante APP A673T mostravano livelli più bassi di Aβ nel plasma rispetto agli individui di controllo. Poiché la variante APP A673T scoperta è molto rara e si trova quasi esclusivamente nelle popolazioni nordiche, ci sono pochi studi sui suoi effetti e meccanismi.

Nel presente studio, i ricercatori hanno analizzato il liquido cerebrospinale (CSF) e il plasma dei portatori di APP A673T e  di individui di controllo, usando la proteomica basata sulla spettrometria di massa, che consente di identificare i cambiamenti nei livelli di proteine tra i gruppi di studio in modo neutro. Inoltre, la variante APP A673T è stata introdotta nei modelli di coltura neuronale 2D e 3D insieme a mutazioni patogene dell'APP.

Lo studio riporta per la prima volta gli effetti protettivi della variante APP A673T dalle alterazioni legate al MA nel CSF, nel plasma e nei campioni di biopsia cerebrale di portatori della variante genetica. I livelli nel CSF di Aβ42 e APP-beta (sAPPβ) solubile, che è un altro metabolita di elaborazione beta-amiloidogenica dell'APP, erano significativamente ridotti nei portatori di APP A673T rispetto ai controlli strettamente corrispondenti non portatori della variante protettiva.

L'approccio proteomico neutrale dai campioni di CSF e plasma dei portatori APP A673T ha identificato le differenze nei livelli di diverse proteine e peptidi che sono intimamente coinvolti nella fosforilazione delle proteine, nell'infiammazione e nella funzione mitocondriale. È importante sottolineare che alcuni degli obiettivi chiave identificati hanno mostrato una correlazione inversa nel tessuto cerebrale post mortem dei pazienti con MA in relazione alla gravità della malattia.

Nei modelli di coltura delle cellule neuronali 2D e 3D che esprimono due forti mutazioni di APP che causano il MA, l'introduzione della variante APP A673T ha comportato cambiamenti solidi nei prodotti di elaborazione dell'APP. In linea con i risultati del CSF, in particolare i livelli di sAPPβ erano più bassi in tutti i modelli esprimenti l'APP A673T, spesso accompagnati da livelli ridotti di Aβ42.

Questi risultati, pubblicati in Neurobiology of Disease, dimostrano l'efficacia della variante protettiva APP A673T nello spostare l'elaborazione APP da beta-amiloidegenica verso un percorso non beta-amiloidegenico anche in presenza di due mutazioni patogene di APP.

E, in sintesi, ci dicono che anche una modesta riduzione dell'elaborazione beta-amiloidogenica dell'APP potrebbe essere una strategia fattibile per prevenire il MA. Inoltre, le analisi neutre della proteomica hanno evidenziato obiettivi e percorsi specifici, che possono avere un ruolo chiave nella progressione del MA.