Ricerche

Un nuovo studio su quasi 400 cervelli umani ha collegato varianti genetiche a geni e tipi di cellule, e potrebbe favorire la medicina di precisione per le malattie neuropsichiatriche.

Una nuova analisi ha rivelato informazioni dettagliate sulla variazione genetica nelle cellule cerebrali, che potrebbe aprire nuove strade per il trattamento mirato di malattie come la schizofrenia e il morbo di Alzheimer (MA). I risultati, riferiti il 23 maggio su Science, sono il risultato della collaborazione multiistituzionale PsychENCODE, fondata nel 2015 dai National Institutes of Health, che intende capire le influenze genomiche sulle malattie neuropsichiatriche.

Lo studio è stato pubblicato insieme a studi correlati in Science, Science Advances e Science Translational Medicine. Ricerche precedenti avevano stabilito un forte legame tra la genetica di una persona e la sua probabilità di sviluppare malattie neuropsichiatriche, afferma Mark Gerstein, professore di informatica biomedica della Yale University e autore senior del nuovo studio.

"Le correlazioni tra genetica e suscettibilità alle malattie sono molto più elevate per le malattie cerebrali che per il cancro o per le malattie cardiache", ha affermato Gerstein. "Se i tuoi genitori hanno la schizofrenia, hai molte più probabilità di averla di quanto non sia per le malattie cardiache. C'è una grande ereditabilità di queste condizioni legate al cervello".

Ciò che è meno chiaro, tuttavia, è il modo in cui questa variazione genetica porta alla malattia. "Vogliamo capire il meccanismo", ha detto Gerstein. "Cosa sta facendo quella variante genetica nel cervello?"

Per il nuovo studio, i ricercatori hanno deciso di comprendere meglio la variazione genetica tra i singoli tipi di cellule nel cervello, e per farlo, hanno eseguito diversi tipi di esperimenti a cellula singola su oltre 2,8 milioni di cellule prelevate dal cervello di 388 persone: individui sani e altri con schizofrenia, disturbo bipolare, disturbo dello spettro autistico, disturbo da stress post-traumatico e MA.

In quell'insieme di cellule, i ricercatori hanno identificato 28 diversi tipi di cellule, e ne hanno esaminato l'espressione e la regolazione genica al loro interno. In un'analisi, i ricercatori sono stati in grado di collegare l'espressione genica alle varianti nelle regioni regolatorie 'a monte', frammenti di codice genetico situati prima del gene in questione, che possono aumentare o ridurre l'espressione del gene stesso.

"È utile perché se hai una variante di interesse, ora puoi collegarla a un gene", ha detto Gerstein. "E questo è davvero potente perché ti aiuta a interpretare le varianti, ti aiuta a capire quale effetto hanno nel cervello. E avendo esaminato i tipi di cellule, i nostri dati ti consentono anche di collegare quella variante a un tipo singolo di azione della cellula".

I ricercatori hanno anche valutato come dei geni particolari, come quelli associati ai neurotrasmettitori, variavano tra gli individui e i tipi di cellule, trovando che la variabilità era generalmente più elevata tra i tipi di cellule che tra gli individui. Questo modello era ancora più forte per i geni che codificano le proteine puntate dai farmaci.

"E questo è generalmente buono per un farmaco", ha detto Gerstein. “Significa che quei farmaci si stanno concentrando su tipi di cellule particolari e non influenzano l'intero cervello o il corpo. Significa anche che quei farmaci hanno maggiori probabilità di non essere influenzati dalle varianti genetiche e funzionano per molte persone".

Con i dati generati dall'analisi, i ricercatori sono riusciti a mappare le reti regolatorie genetiche all'interno della cellula e le reti di comunicazione tra le varie cellule e quindi collegare tali reti a un modello di apprendimento automatico. Quindi, usando le informazioni genetiche di un individuo, il modello potrebbe prevedere se avrà una malattia cerebrale.

"Poiché queste reti erano codificate nel modello, quando il modello ha fatto una previsione, abbiamo potuto vedere quali parti della rete vi hanno contribuito", ha affermato Gerstein. “Quindi potremmo identificare quali geni e tipi di cellule sono importanti per quella previsione. E questo può suggerire obiettivi di nuovi farmaci".

In un esempio, il modello prevedeva che un individuo con una particolare variante genetica potesse avere un disturbo bipolare e i ricercatori hanno potuto vedere che la previsione si basava su due geni in tre tipi di cellule. In un altro, i ricercatori hanno identificato 6 geni in 6 tipi di cellule che hanno contribuito a una previsione di schizofrenia.

Il modello funziona anche nella direzione opposta. I ricercatori possono introdurre una perturbazione genetica e vedere come ciò influenza la rete e la salute di un individuo. Questo, dice Gerstein, è utile per progettare farmaci o prevedere come farmaci, o combinazioni di farmaci, potrebbero funzionare come trattamenti.

Insieme, i risultati potrebbero aiutare a facilitare gli approcci di medicina di precisione per le malattie neuropsichiatriche, hanno affermato i ricercatori. Per promuovere questo lavoro, il consorzio ha reso disponibili per altri ricercatori i suoi risultati e il modello.

"La nostra visione è che i ricercatori interessati a un particolare gene o variante possano usare le nostre risorse per capire meglio cosa sta facendo nel cervello o forse per identificare nuovi obiettivi di farmaci candidati da studiare meglio", ha affermato Gerstein.