La neurodegenerazione è scatenata dall'assemblaggio di strutture G4 guidato da un aumento degli ioni di calcio intracellulare (CA2+) a causa dello stress cellulare. L'α-sinucleina si lega direttamente alle G4, spostandosi in una struttura soggetta ad aggregazione che impiega le G4 come impalcatura per formare grumi dannosi. Pertanto, inibire l'assemblaggio delle G4 può prevenire l'aggregazione dell'α-sinucleina, contribuendo a proteggere la funzione neuronale.
Un team di ricercatori dell'Università di Kumamoto in Giappone ha scoperto un meccanismo rivoluzionario nella formazione di aggregati proteici dannosi che portano a malattie neurodegenerative come il Parkinson.
Il team, guidato dal professor Norifumi Shioda e dal professore associato Yasushi Yabuki, ha scoperto per la prima volta che strutture uniche di RNA chiamate G-quadruplex (G4) hanno un ruolo centrale nel promuovere l'aggregazione dell'α-sinucleina, una proteina associata alla neurodegenerazione [del Parkinson].
Dimostrando che l'inibizione dell'assemblaggio G4 potrebbe potenzialmente prevenire l'insorgenza delle sinucleinopatie, questa scoperta posiziona le G4 come bersaglio promettente per l'intervento precoce in queste malattie.
In uno stato sano, l'α-sinucleina regola la funzione neuronale, però nelle malattie neurodegenerative si aggrega insieme, portando a danni cellulari e sintomi motori. I ricercatori hanno chiarito che le G4, strutture di RNA a quattro fili che si formano in risposta allo stress cellulare, funzionano come 'impalcatura' che facilita l'aggregazione dell'α-sinucleina.
Livelli elevati di calcio, spesso osservati sotto stress, innescano l'assemblaggio delle G4, che quindi attirano l'α-sinucleina, convertendola in uno stato dannoso e prona ad aggregarsi.
Il team ha fatto un ulteriore passo avanti, dimostrando un nuovo approccio per prevenire questo processo. Hanno somministrato acido 5-aminolevulinico (5-ALA), un composto che blocca la formazione di G4, a topi modello che presentano sintomi simili al Parkinson.
Incredibilmente, il trattamento 5-ALA non solo ha impedito l'aggregazione dell'α-sinucleina, ma ha anche fermato la progressione dei sintomi motori, un segno promettente per potenziali terapie che puntano la neurodegenerazione della fase iniziale.
Questa svolta potrebbe far avanzare significativamente i trattamenti delle malattie neurodegenerative concentrandosi sulla regolazione delle G4. Poiché le G4 sono implicate anche in altre malattie, come l'Alzheimer, questa scoperta può ampliare l'impatto di tali trattamenti oltre il Parkinson.
Questi risultati, pubblicati su Cell il 18 ottobre 2024, fanno nuova luce sulle strategie preventive per combattere le neurodegenerazioni e migliorare la qualità della vita delle popolazioni che invecchiano.
Fonte: Kumamoto University (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: K Matsuo, [+16], Y Yabuki. RNA G-quadruplexes form scaffolds that promote neuropathological α-synuclein aggregation. Cell, 2024, DOI
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