Ricerche

Il 20% del colesterolo del corpo è nel cervello. Il colesterolo non può attraversare la barriera emato-encefalica, quindi il cervello se lo produce.

Uno studio guidato dal Sant Pau Research Institute (IR Sant Pau) di Barcellona (Spagna), dal Servizio Biochimica Clinica dell'Ospedale Sant Pau e dalla Rete Spagnola di Ricerca Biomedica nel Diabete e nelle Malattie Metaboliche Associate ha identificato una rottura cruciale nel trasporto del colesterolo al cervello in pazienti con morbo di Alzheimer (MA).

I risultati dello studio, pubblicato sul Journal of Lipid Research, suggeriscono che le lipoproteine nel liquido cerebrospinale dei pazienti con MA hanno una capacità ridotta di fornire colesterolo ai neuroni. Questa compromissione può essere legata alla presenza della variante genetica APOE4, uno dei principali fattori di rischio noti della malattia.

Secondo la dott.ssa Mireia Tondo, ricercatrice dell'IR Sant Pau e autrice senior del progetto, "Sappiamo da tempo che le persone con la variante APOE4 - in particolare nella forma omozigota - hanno un rischio molto più elevato di sviluppare il MA, ma finora non erano chiare le ragioni. Il nostro studio suggerisce che un fattore contribuente potrebbe essere che i neuroni, in presenza di questa variante, hanno difficoltà ad assorbire il colesterolo che arriva attraverso il liquido cerebrospinale".

Colesterolo: essenziale per la vitalità neuronale

Il colesterolo è una molecola vitale per una corretta funzione neuronale. Ha un ruolo chiave nella formazione della membrana, nella trasmissione sinaptica e nella produzione di mielina. A differenza di altri organi, il cervello non riceve il colesterolo dal flusso sanguigno a causa della barriera emato-encefalica protettiva.

"Tutto il colesterolo di cui il cervello ha bisogno viene prodotto localmente", spiega la dott.ssa Tondo, "ed è immagazzinato in specifiche particelle di lipoproteine che lo trasportano dalle cellule gliali ai neuroni. Se questo processo fallisce, il neurone potrebbe non ricevere le risorse strutturali e funzionali di cui ha bisogno".

Il team di ricerca ha analizzato campioni di liquido cerebrospinale di 10 pazienti con MA e 10 individui senza malattia, tutti partecipanti alla Sant Pau Initiative on Neurodegeneration. Hanno valutato due fasi del trasporto lipidico cerebrale: la capacità degli astrociti di rilasciare il colesterolo nel liquido cerebrospinale e la capacità dei neuroni di assorbire questo colesterolo. I risultati hanno indicato che il rilascio di colesterolo degli astrociti era simile in tutti i partecipanti, ma l'assorbimento neuronale era chiaramente compromesso nei pazienti con MA. Sulla base di questi risultati, il team ha cercato di determinare se questo difetto fosse correlato alla genetica.

"La maggior parte dei pazienti nel nostro campione erano [[eterozigoti]] per la variante APOE4 e abbiamo osservato un aumento di colesterolo inferiore in essi. Quindi abbiamo deciso di procedere oltre e creare identiche nanoparticelle ricombinanti lipoproteina, accetto per il loro contenuto di APOE3 oppure APOE4", spiega la dott.ssa Tondo. "Quando le abbiamo testate nei neuroni coltivati, quelle contenenti APOE4 hanno consegnato il colesterolo in modo molto meno efficiente. Questo ci ha portato a credere che questa variante può contribuire direttamente alla disfunzione che abbiamo osservato".

Alterazioni delle proteine e implicazioni funzionali

I ricercatori hanno anche eseguito un'analisi proteomica dettagliata delle lipoproteine del liquido cerebrospinale, identificando 239 proteine associate a queste particelle, di cui 27 alterate nei pazienti di MA. È interessante che nessuna di queste differenze ha coinvolto direttamente proteine legate al metabolismo del colesterolo.

"Questa scoperta ci dice che il sistema di lipoproteine è molto più complesso di quanto pensassimo e che anche altri meccanismi - come infiammazione, adesione cellulare o degradazione delle proteine - possono influenzare la progressione della malattia", aggiunge la dott.ssa Tondo.

"Portare efficientemente il colesterolo ai neuroni è essenziale per la loro funzione e manutenzione. I nostri risultati suggeriscono con forza che questo processo è compromesso nel MA, in particolare in presenza della variante APOE4", afferma Carla Borràs, prima autrice dello studio. "Ciò può contribuire alla vulnerabilità neuronale e alla degenerazione progressiva".

La dott.ssa Tondo sottolinea l'importanza di una interpretazione cauta: "Questo studio non dimostra che la carenza di colesterolo sia la causa diretta della malattia, ma può essere uno dei fattori che contribuiscono al danno neuronale. In ogni caso, apre una linea di ricerca molto interessante sul metabolismo lipidico cerebrale, specialmente nelle persone con rischio genetico".

Il gruppo di ricerca sta già lavorando a un nuovo studio per vedere se questo meccanismo è compromesso anche nelle persone con sindrome di Down, una popolazione con rischio genetico di MA.

"Vogliamo sapere se esiste il problema di assorbimento del colesterolo neuronale anche in questo altro contesto genetico. Questo potrebbe aiutarci a capire se ci sono meccanismi comuni e se migliorare il metabolismo lipidico potrebbe essere un modo per ritardare la neurodegenerazione", conclude la dott.ssa Tondo.