Ricerche

Gli scienziati del «NYU Langone Medical Center» hanno identificato un composto, chiamato 2-PMAP, che nel cervello di animali riduce di oltre la metà i livelli delle proteine ​​amiloidi associate all'Alzheimer.

I ricercatori sperano che un giorno si potrebbe usare un trattamento basato su tale molecola per scongiurare la malattia neurodegenerativa, in quanto può essere abbastanza sicura da essere assunta ogni giorno per molti anni.

"Quello che vogliamo come prevenzione dell'Alzheimer è un farmaco che abbassi modestamente l'amiloide-beta e sia anche sicuro per l'uso a lungo termine", afferma Martin J. Sadowski, MD, PhD, professore associato di neurologia, psichiatria e biochimica e farmacologia molecolare, che ha guidato la ricerca pubblicata on-line il 3 giugno sulla rivista Annals of Neurology. "Le statine che abbassano il colesterolo sembrano avere queste proprietà e hanno avuto un grande impatto nella prevenzione della malattia coronarica. Questo è in sostanza quello che molti di noi immaginano per il futuro della medicina di Alzheimer".

La molecola 2-PMAP, che il gruppo del Dott. Sadowski ha identificato, non è tossica nei topi, si ottiene facilmente nel cervello, e riduce la produzione di amiloide-beta e i depositi amiloidi associati.

L'obiettivo principale per la prevenzione di Alzheimer è l'amiloide-beta. Questa piccola proteina si accumula in ciuffi nel cervello decenni prima dell'inizio della demenza. Una buona strategia di prevenzione è considerato l'abbassamento modesto della produzione di amiloide-beta nella tarda mezza età, togliendo così alcuni dei pesi dal meccanismo naturale di eliminazione del cervello.

I ricercatori due anni fa avevano riferito che qualcosa di simile accade naturalmente in circa lo 0,5 per cento degli islandesi, a causa di una mutazione che dimezza all'incirca la produzione di amiloide-beta per tutta la loro vita. Queste persone fortunate mostrano un declino cognitivo più lento in età avanzata, vivono più a lungo, e quasi mai prendono l'Alzheimer.

La prevenzione della demenza di Alzheimer è ormai considerata più fattibile che fermarla dopo che è iniziata, quando il danno cerebrale è già grave. Ogni farmaco potenziale di Alzheimer negli studi clinici non è riuscito nemmeno a rallentare il processo di malattia in questa fase tardiva. "La chiave è impedire al processo della malattia di andare così lontano", dice il Dott. Sadowski.

Il Dr. Sadowski e colleghi hanno selezionato una libreria di composti e hanno trovato che il 2-PMAP riduce la produzione della proteina madre dell'amiloide-beta, nota come «proteina precursore dell'amiloide» (APP). La proteina APP di norma viene tagliata da enzimi in modo tale da lasciare l'amiloide-beta come uno dei frammenti. Il gruppo del Dott. Sadowski ha scoperto che il 2-PMAP, anche a basse concentrazioni, non tossiche, riduce significativamente la produzione di APP nelle cellule di prova, abbassando i livelli di amiloide-beta di almeno il 50 per cento.

Gli scienziati hanno poi scoperto che il 2-PMAP aveva sostanzialmente lo stesso impatto sull'APP e sull'amiloide-beta nel cervello di topi vivi. I topi sono stati progettati per avere le stesse mutazioni genetiche riscontrate nei pazienti di Alzheimer con una forma ereditaria della malattia, che causa la sovrapproduzione di APP e i depositi amiloidi di tipo Alzheimer. Un trattamento di cinque giorni con 2-PMAP ha abbassato i livelli cerebrali di APP e, ancor di più, i livelli di amiloide-beta. Quattro mesi di trattamento hanno drasticamente ridotto i depositi di amiloide e impedito i deficit cognitivi che normalmente sono presenti in questi topi transgenici quando invecchiano.

Il Dr. Sadowski ed il suo laboratorio stanno ora lavorando per apportare modifiche chimiche al composto e migliorarne l'efficacia. Ma il 2-PMAP sembra già avere vantaggi rispetto ad altri composti che abbassano l'amiloide, dice. Uno è che può attraversare in modo efficiente la barriera emato-encefalica, e quindi non richiede modifiche complesse che potrebbero compromettere i suoi effetti sull'APP. Il composto sembra anche avere un effetto altamente selettivo sulla produzione di APP, interferendo con la traduzione della trascrizione del gene APP nella proteina APP stessa.

I candidati più noti per la prevenzione dell'Alzheimer abbassano l'amiloide inibendo gli enzimi secretasi che scindono l'amiloide-beta dall'APP, tendendo a causare effetti collaterali indesiderati tramite la loro interferenza fuori bersaglio che elabora altre proteine ​​clienti scisse da questi enzimi. Lo studio clinico di un inibitore della secretasi è stato interrotto nel 2010, dopo che ha dimostrato di peggiorare la demenza e di causare una maggiore incidenza di cancro della pelle.

L'Alzheimer, la forma più comune di demenza, attualmente affligge più di cinque milioni di americani, secondo l'Alzheimer's Association. A meno che non si sviluppino farmaci preventivi o trattamenti, la prevalenza del morbo è destinata a triplicare entro il 2050.

Altri ricercatori NYU Langone che hanno contribuito allo studio sono l'autore principale Ayodeji A. Asuni, PhD; Maitea Guridi, MS; Joanna E. Pankiewicz, MD, PhD; e Sandrine Sanchez, PhD. E' stato recentemente rilasciato il brevetto No. 8.658.677 per il composto discusso in questo comunicato. Il finanziamento per la ricerca è stato fornito in parte dal National Institutes of Health.

Fonte:  NYU Langone Medical Center  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Ayodeji A. Asuni, Maitea Guridi, Joanna E. Pankiewicz, Sandrine Sanchez, Martin J. Sadowski. Modulation of amyloid precursor protein expression reduces β-amyloid deposition in a mouse model. Annals of Neurology, 2014; DOI: 10.1002/ana.24149

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