Ricerche

La maggior parte dei farmaci sviluppati finora per trattare il morbo di Alzheimer (MA) è fallita, in gran parte perché puntava biomarcatori errati e individui che già presentano segni della malattia. Una volta che appaiono i sintomi, tuttavia, molte cellule cerebrali responsabili della memoria e della cognizione sono probabilmente già danneggiate e impossibili da riparare.

Il prof. Shai Rahimipour nel dipartimento di chimica della Bar-Ilan University in Israele ha aperto la strada a un approccio diverso, usando i teranostici per individuare e trattare i primi segni pre-sintomatici del MA. L'approccio rivoluzionario di Rahimipour, mostrandosi promettente nel fermare la progressione della malattia prima dell'inizio del danno irreversibile alle cellule cerebrali, ha attirato una significativa attenzione dal mondo scientifico.

Nel MA, una piccola proteina nota come amiloide-beta si ripiega erroneamente in stadi intermedi che si aggregano in strutture macromolecolari più grandi chiamate fibrille e placche. Poiché le placche sono visibili al microscopio, gli scienziati hanno creduto per molto tempo che fossero responsabili dei danni ai neuroni nell'eziologia del MA.

Sono stati eseguiti molti studi clinici, e investiti miliardi di dollari,  per oltre un quarto di secolo per generare molecole e anticorpi che puntavano e impedivano la formazione di fibrille e placche. Tali trattamenti non hanno avuto successo e hanno causato effetti collaterali intollerabili. Nel tempo, le fibrille e le placche stesse sono state considerate non tossiche e i colpevoli di questa malattia insidiosa sono ora considerati degli stadi intermedi precedenti solubili, chiamati oligomeri.

Studi clinici recenti su anticorpi che puntavano gli oligomeri hanno mostrato risultati promettenti e gli anticorpi Biogen/Eisai aducanumab e lecanemab hanno ricevuto l'approvazione della FDA statunitense. La controversia sull'efficacia e gli effetti collaterali notevoli, come le microemorragie e il gonfiore del cervello, evidenziano la necessità di terapie e strumenti migliori per rilevare precocemente il MA e migliorare lo standard di cura. Inoltre, la maggior parte degli anticorpi non raggiunge a sufficienza il cervello perché la barriera emato-encefalica limita la penetrazione di proteine e anticorpi.

Rahimipour e il suo team hanno superato queste barriere sviluppando piccoli peptidi ciclici abiotici, gestibili con farmaci, che si sono dimostrati efficaci nei modelli animali per diagnosticare lo stadio pre-sintomatico del MA e trattare la malattia puntando gli oligomeri. Quando queste molecole sono state combinate in un tubo di prova con la piccola proteina amiloide-beta, si è completamente bloccata la generazione di oligomeri e non si è verificata alcuna aggregazione successiva.

Nella fase successiva, i ricercatori hanno incubato neuroni umani con gli oligomeri tossici e i peptidi ciclici. La maggior parte dei neuroni è rimasta in vita, mentre quelli del gruppo di controllo che erano esposti agli oligomeri senza peptidi ciclici hanno avuto gravi danni e sono morti. Hanno poi testato l'efficacia dei peptidi ciclici nei vermi transgenici C. elegans che sviluppano sintomi come quelli del MA, osservando che l'alimentazione dei vermi con i peptidi ciclici ha esteso drasticamente la sopravvivenza degli animali e ha impedito la comparsa della malattia, evitando la formazione di oligomeri tossici precoci. Ciò ha suggerito che il processo di aggregazione può essere interrotto nelle prime fasi della malattia, anche prima che si formino gli oligomeri.

I ricercatori hanno quindi esaminato l'uso su topi transgenici di una versione radioattiva dei peptidi ciclici per ottenere una diagnosi pre-sintomatica attraverso la tomografia a emissione di positroni (PET), una tecnica comune negli ospedali. La molecola ha rilevato per la prima volta oligomeri precoci di amiloide-beta nel talamo (che trasmette segnali motori e sensoriali alla corteccia cerebrale) di topi pre-sintomatici, prima della loro diffusione ad altre parti cerebrali. Hanno cioè predeterminato con successo l'insorgenza della malattia prima della formazione di fibrille e placche amiloidi e prima della comparsa dei sintomi del MA!

Successivamente, i topi transgenici nella fase pre-sintomatica sono stati trattati con i peptidi ciclici e sono state osservate nel tempo le funzioni di memoria e la quantità di oligomeri amiloidi nel cervello. Attraverso scansioni molecolari, i ricercatori hanno determinato che i topi non generavano quantità rilevanti di oligomeri e, di conseguenza, non sviluppavano alcun segno di MA.

"In questi modelli animali abbiamo, in effetti, interrotto la malattia nelle prime fasi, anche prima che si formino gli oligomeri. Un grande vantaggio delle nostre molecole sintetiche, al contrario degli anticorpi naturali, è che non sono immunogene e rimangono dentro Il corpo molto più a lungo, quindi è probabile che siano necessarie meno iniezioni o applicazioni", afferma il prof. Rahimipour. "Il nostro regime meticoloso di esperimenti non ha mostrato alcun segno di tossicità e che, a differenza degli anticorpi, le molecole attraversano molto bene la barriera emato-encefalica".

La ricerca del prof. Rahimipour è stata pubblicata di recente su PNAS, in collaborazione con colleghi dell'Université de Sherbrooke e dell'Université de Montréal in Canada. Ora sta lavorando allo sviluppo di un farmaco appropriato per affrontare studi preclinici e clinici.