Voci della malattia

Scansioni PET amiloide di un soggetto che aveva ricevuto aducanumab più ultrasuoni mirati. I cerchi bianchi indicano le parti del cervello puntate dagli ultrasuoni al basale e a 6 mesi (frecce), dove l'amiloide-beta è notevolmente ridotta (Fonte: AR Rezai et al / N Engl J Med, 2024)

Il 3 gennaio 2024 sono apparsi nel New England Journal of Medicine i risultati di un interessante studio prova-di-concetto che ha usato ultrasuoni focalizzati per migliorare la capacità dell'anticorpo monoclonale anti-amiloide aducanumab di attraversare la barriera emato-encefalica e rimuovere l'amiloide-beta (Aβ) dal cervello.

Come ho scritto nel capitolo 13 del mio libro A tattoo on my brain:

“La barriera emato-encefalica protettiva serve a impedire a pericolosi agenti patogeni nel nostro sangue di circolare direttamente al cervello. A differenza dei vasi sanguigni in altre parti del corpo, le pareti delle piccole arterie e dei capillari all'interno del cervello hanno barriere strutturali strette che limitano le dimensioni delle molecole che possono passare dal sangue al fluido che circonda il cervello.

Molecole molto piccole come ossigeno e anidride carbonica, nonché ioni di sodio e potassio, possono passare liberamente attraverso la barriera emato-encefalica, come pure alcuni nutrienti, come il glucosio, ma alla maggior parte delle molecole di grandi dimensioni come anticorpi, batteri, virus e tossine, viene generalmente impedito di entrare nel cervello.

Quindi, una proteina molto grande come un anticorpo monoclonale che viene intenzionalmente infuso nel sangue come può mai entrare nel cervello per fare il lavoro che intende fare? La risposta è che solo una frazione molto piccola degli anticorpi attraversa questa barriera emato-encefalica, a meno che la barriera non venga violata, di norma da un evento avverso, poiché è progettata così com'è per tenere fuori le molecole patogene tipicamente più grandi.

Le molecole che sono generalmente bloccate dalla barriera emato-encefalica sono ora in grado di entrare nel cervello-grandi molecole come gli anticorpi monoclonali anti-amiloide".

Nello studio del NEJM, tre soggetti con MA precoce sono stati trattati con infusioni mensili di aducanumab e ultrasuoni focalizzati in varie aree su un solo lato del cervello. Sono state eseguite scansioni PET amiloide prima e dopo il periodo di trattamento di sei mesi. Il trattamento con ultrasuoni ha dimostrato di aprire la barriera emato-encefalica per circa 6 ore, consentendo un aumento stimato di 5 volte dell'accesso dell'aducanumab all'amiloide nel cervello.

Dopo sei mesi, le scansioni PET ripetute hanno mostrato una marcata riduzione dell'amiloide nelle regioni del cervello che hanno ricevuto ultrasuoni focalizzati più aducanumab, come mostra la figura sopra per uno dei soggetti. Non sono state riscontrate ARIA o altri effetti collaterali gravi, sebbene un soggetto avesse avuto un lieve peggioramento della compromissione cognitiva. Nessuno dei soggetti era portatore di APOE-4 poiché i ricercatori volevano ridurre al minimo il rischio di ARIA.

Questo è uno studio provocatorio. Ho sentimenti contrastanti. Da un lato si tratta di un impressionante studio prova-di-concetto: manipolare la barriera emato-encefalica potrebbe essere utile per gestire alcuni casi di MA in futuro. D'altra parte, potrebbe non essere sicuro da usare nei portatori di APOE-4 e potrebbe non essere più efficace dell'anticorpo monoclonale anti-amiloide più recente in attesa dell'approvazione della FDA, il donanemab. Il solo donanemab è molto efficace nel rimuovere tutte le evidenze di Aβ. Sembra anche essere efficace nel rallentare la progressione della compromissione cognitiva nel MA precoce.